Patologia gastrointestinale
Mercoledì, 04 Giugno 2025

#ASCO2025 Immunoterapia nel tumore gastrico resecabile: durvalumab in vetta al Cervino

A cura di Giuseppe Aprile

MATTERHORN studia il vantaggio clinico dell'aggiunta di durvalumab alla terapia perioperatoria standard in pazienti con carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea resecabile. Dal podio della plenaria al N Engl J Med.

Janjigian YY, et al; MATTERHORN Investigators. Perioperative Durvalumab in Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med 2025 Jun 1, epub ahead of print.

Nonostante l'associazione di fluorouracile, leucovorin, oxaliplatino e docetaxel (schema FLOT) abbia alzato l'asticella della performance della terapia standard per pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea resecabile, rimane una notevole possibilità di recidiva della malattia a 5 anni, che pregiudica la possibilità di guarigione.

Nel frattempo, sono maturati i dati dell'utilizzo dell'immunoterapia in fase avanzata: PD-1 e PD-L1 inibitori integrati alla chemioterapia ed eventualmente al trastuzumab hanno impattato favorevolmente sulla sopravvivenza di pazienti con malattia HER2 negativa o HER2 positiva.

Da queste premesse muove il disegno del trial globale MATTERHORN, un fase III randomizzato che ha testato il vantaggio del'aggiunta di durvalumab (1500 mg ogni 4 settimane) al FLOT (dosi standard) in setting perioperatorio per pazienti con malattia in stadio II-IVa, PS 0-1 e nessuna precedente terapia antitumorale. I pazienti erano randomizzati 1:1 a 2 cicli di FLOT e durvalumab/placebo prima della chirurgia, seguiti da 2 cicli di FLOT + durvalumab/placebo e quindi solo durvalumab o placebo per altri 10 cicli (in totale 1 anno di terapia).

Endpoint primario del trial era la event-free survival (EFS - tempo tra la ranodomizazione e l'evento o la morte) utilizzando una procedura diu multiple testing e allocazione proporzionale dell'errore alfa; endpoint secondari erano OS e pCR - quest'ultima già presentata in precedenti meeting (ESMO 2023).

I fattori di stratificazione dello studio erano l'etnia (Asia vs non-Asia), la presenza di linfonodi clinci (N+ vs N-) e il valore dell'espressione di PD-L1 (TAP <1% vs >1%).

Lo studio ha randomizzato 474 pazienti nel braccio standard e lo stesso numero in quello sperimentale, ben bilanciati nelle caratteristiche iniziali. In particolare, in entrambi i bracci di randomizzazione il 20% dei pazienti aveva etnia asiatica, un terzo aveva patologia giunzionale e nel 70% dei casi qualificava come N+. Anche lo stato di MSI era perfettamente bilanciato, con un 5% di tumori MSI-H in entrambi i bracci, sebbene stupisce il 30% dei pazienti non fossero stati testati.

Lo studio ha dimostrato che l'immunoterapia non ha avuto impatto sulla chance di resezione R0 (92% in entrambi i bracci) in chi ha completato la chirurgia (87% vs 84%), né, nella fase postoperatoria, sulla possibilità di completare FLOT (61% vs 64%). Da notare che oltrev la metà dei pazienti assegnati al braccio con durvalumab completava l'anno di terapia prevista dallo studio.

L'endpoint primario è stato raggiunto ad un follow-up mediano di circa 31 mesi: EFS mediana non raggiunta nel braccio sperimentale vs 32.8 mesi in quello standard (HR 0.71, 95%CI 0.58-0.86, p<0.001); il vantaggio assoluto in EFS a 24 mesi era del 8% (67% vs 59%), cin un risultato indipendente dal sottogruppo analizzato.

Sebbene fosse un endpoint secondario, il vantaggio in EFS si traduceva anche in vantaggio in OS (mOS non raggiuta vs 47 mesi; HR 0.78, 95%CI 0.62-0.97, p=0.025) con una vantaggio assoluto del 6% nei decessi censiti a 2 anni. Si rimane in attesa dell'analisi finale per sopravvivenza overall.

Inoltre il vantaggio era dimostrato anche in termini di pCR: 19% nel braccio con immunoterapia vs 7% in quello standard (OR 3.08, 95%CI 2.03-4.67, p<0.001).

Fino al 2024 lo schema FLOT è stato un consolidato standard internazionale, segnalato come migliore opzione da tutte le linee guida internazionali (NCCN, ESMO, Pan-Asian ESMO). Ora, con una riduzione del rischio relativo del 30% in progressione di malattia, recidiva o morte lo studio MATTERHORN ha raggiunto il suo endpoint primario, portando durvalumab ad essere il primo immunoterapico efficace nel setting perioperatorio (combinato a FLOT) per pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea.

Abbiamo quindi una nuova opzione standard da potere offrire nel prossimo futuro a tutti i pazienti candidati a chemio-immunoterapia perioperatoria, che apre la strada a ragionamenti per trovare chi sia il candidato ideale alla prosecuzione della sola immunoterapia dopo la fine della terapia adiuvante di combinazione.

Importante ricordare che l'aggiunta del durvalumab non impatta negativamente né sulla possibilità di ricevere la chemioterapia preoperatoria né quella postoperatoria.

Va anche ricordato che, al contrario del D-FLOT, lo schema con cisplatino+5FU o FLOT combinato a pembrolizumab (trial KN-585) non ha portato agli stessi risultati. Rimane da stabilire se la differenza nei risultati stia nel disegno dello studio (il KN-585 aveva un triplice endpoint primario), nella differenenza di schema chemioterapico (solo il 20% dei pazienti arruolati nel KN-585 avevano ricevuto FLOT, che peraltro avevano risultati di EFS a 24 mesi identici a quelli riportati nel MATTERHORN) o nella selezione dei pazienti.