Patologia gastrointestinale
Giovedì, 25 Febbraio 2021

FAST, not furious

A cura di Giuseppe Aprile
Novità di rilievo per pazienti con carcinoma gastrico. Pubblicato lo studio di fase II che testa zolbetuximab (anticorpo diretto contro la claudina 18.2) in combinazione alla chemioterapia. Dati interessanti, ma per capire se davvero sconvolgeranno la pratica clinica servono i risultati dei trial randomizzati ongoing. 
 
Sahin U, et al. FAST: A randomised phase II study of zolbetuximab (IMAB362) plus EOX vs EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2 positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma. Ann Oncol 2021, epub ahead of print.
Nel mondo della neoplasia gastrica avanzata HER2 negativa, sono state sviluppate varie strategie. 
L'utilizzo degli antiangiogenici, da soli o in combinazione, ha soddisfatto solo in parte le aspettative, centrando gli obiettivi nelle linee avanzate di trattamento (ramucirumab e apatinib), ma fallendo il target di sopravvivenza in quelle più precoci (bevacizumab, aflibercept).
Lo sviluppo di immunomodulatori - sebbene non sia stato scevro da qualche drawback - sta acquisendo importanza sia in pazienti pretrattati che nell'utilizzo upfront, con la combinazione alla chemioterapia e/o ad agenti target (es: pembrolizumab in combinazione a lenvatinib) e per massimizzare le chance di beneficio clinico sono in discussione i criteri di selezione del paziente ideale a cui proporre un checkpoint inibitore.
In parallelo, nell'epoca della oncologia di precisione, si sta sviluppando una ampia serie di target specifici.
Tra le nuove molecole riveste particolare interesse un anticorpo chiamato zolbetuximab, potente inibitore chimerico della claudina 18.2, una proteina delle tight junctions coinvolta nella permeabilità di membrana, nella funzione di barriera e nel mantenimento della polarità dell'epitelio con specifica espressione nella mucosa gastrica. Proprio nella trasformazione tumorale, gli epitopi della claudina 18.2 diventano target accessibili espressi nel tessuto tumorale primitivo e metastatico. L'azione dello zolbetuximab si esplica attraverso ADCC e CDC; la molecola ha sia una dimostrata attività preclinica (Tureci O, et al. Oncoimmunology 2018) che clinica come agente singolo (trial MONO, Tureci O, et al. Ann Oncol 2019) e pare abbia azione sinergica al trattamento antiblastico sistemico potendo avere anche un ruolo immunomodulante per il microambiente tumorale.
 
Lo studio FAST è un fase II randomizzato nel quale pazienti con adenocarcinoma gastrico avanzato HER2 negativo con espressione immunoistochimica 2+/3+ di claudina 18.2 (>40% delle cellule) erano randomizzati a sola chemioterapia (schema EOX) ovvero chemioterapia con zolbetuximab alla dose di  induzione di 800 mg/mq seguita ogni tre settimane da dosi di mantenimento di 600 mg/mq. Durante l'arruolamento è stato inserito un terzo braccio - con valenza esplorativa - con un dosaggio potenziato dell'anticorpo a 1.000 mg/mq sempre infuso ogni tre settimane.
Il companion diagnostic test di riferimento era il saggio ClaudetectTM della Ganymed Pharma AG - Astellas.
 
Sono stati coinvolti 49 centri nella sperimentazione; endpoint primario del trial era la PFS (si rammenti che nel trial originale REAL-2 la PFS mediana ottenuta con EOX era pari a 7 mesi), endpoint secondario la sopravvivenza overall.
Era prevista una stratificazione per espressione di claudina (40-69% vs 70%+) e per misurabilità RECIST della malattia (si vs no), con una revisione centralizzata dell'imaging radiologico.
 
Partendo da un alto numero di soggetti screenati (730), ne sono stati randomizzati 160 nei primi due bracci previsti dal disegno originale dello studio; i dati riguardanti gli 85 pazienti inclusi nel terzo braccio sono consultabili nel materiale supplementare dell'articolo.
 
Due terzi dei pazienti inclusi avevano una elevata espressione del target, con una valutazione IHC di 2+ o 3+ presente in almeno il 70% delle cellule.
 
Al momento della analisi la PFS mediana è stata di 5.3 mesi nel braccio standard e di 7.5 mesi in quello con zolbetuximab (HR 0.44, 95%CI 0.29-0.67, p<0.0005) ed anche la sopravvivenza overall mediana favoriva i pazienti randomizzati al trattamento sperimentale [13 mesi vs 8.3 mesi, HR 0.55, 95%CI 0-39-0.77, p<0.0005]. 
Da notare che il beneficio dal trattamento con zolbetuximab era trainato dai pazienti con espressione elevata del target: non si notavano differenze significative né in PFS né in  OS se espressione immunoistochimica 2+/3+ era presente in meno del 70% delle cellule neoplastiche.
 
Riguardo le tossicità, si è registrato un modesto incremento di effetti collaterali ematologici e gastrointestinali - soprattutto nausea, vomito e discomfort addominale - nel braccio sperimentale, ma di grado lieve o moderato. Da notare che le tossicità gastrointestinali si verificavano generalmente nei primi 30 minuti di infusione dell'anticorpo.
Il trattamento con zolbetuximab associato alla chemioterapia in pazienti con malattia selezionata per alta espressione di claudina 18.2 sembra promettente nella attività/efficacia e con una tossicità complessivamente limitata; il target si candida quindi ad essere il secondo bersaglio per terapia mirata nella patologia gastrica.
 
Tuttavia, alcuni punti rimangono da chiarire:
 
1) PFS e OS mediana dei pazienti che hanno ricevuto EOX nel braccio standard dello studio FAST (rispettivamente pari a 5.3 e 8.3 mesi) sono decisamente inferiori rispetto a quelle dei pazienti che hanno ricevuto lo stesso trattamento nel trial REAL-2 (rispettivamente 7 e 11.2 mesi) o nel braccio standard dello studio REAL-3 (rispettivamente 7.5 e 11.3 mesi). Il motivo di questa differenza rimane poco comprensibile. Non essendo noto un ruolo prognostico negativo dell'espressione di claudina 18.2, gli autori si arrampicano un pochino sugli specchi adducendo come motivazione per la underperformance un maggiore carico di malattia iniziale per i pazienti arruolati nel FAST.
 
2) non sono stati analizzati altri fattori biologici e clinici che potrebbero essere utili nella stima prognostica iniziale
 
3) sebbene la valutazione immunoistochimica era centralizzata, non è facile capire come sia stato stabilito il cut-off per l'espressione di claudina 18.2 (altri studi definiscono un cut-off del 75%) né se esistano companion diagnostic test alternativi (es: Ventana). È verosimile il cut-off di positività debba essere differenziato in relazione all'etnia considerata [in quanto l'espressione pare maggiore nella popolazione Europea vs ROW] e forse anche in relazione all'istotipo di malattia. Inoltre, non sono disponibili dati di concordanza dell'espressione del target tra tumore primitivo e metastasi.
 
4) le analisi per sottogruppi condotte nella popolazione di un trial già in partenza biomarker-enriched andrebbero evitate: rischiano di scivolare in numeri davvero molto piccoli per fare pensare ad un effetto consistente dato dal trattamento e replicabile nella pratica clinica
 
5) non è chiara la relazione tra espressione immunoistochimica di HER2 e di claudina. Certamente ci sono pazienti HER2+ e claudina+, ma sono pochi e non sono arruolabili negli studi di fase III; inoltre pare la diffusione peritoneale di malattia sia associata ad una minore espressione di claudina 18.2
 
6) tra la presentazione dei dati  di Al-Batran in sessione orale ad ASCO 2016 e la pubblicazione del lavoro in extenso sono trascorsi quasi cinque anni: per uno studio che ha come acronimo FAST, non sembra la velocità (editoriale) sia stata rispettata.
 
Molte di queste osservazioni troveranno risposta con i dati finali dei due trial global di fase III attualmente ongoing: lo SPOTLIGHT (dove pazienti con neoplasia HER2 negativa e Claudina+ ricevono FOLFOX +/- zolbetuximab in un trial che prevede di arruolare oltre 550 soggetti) e il GLOW (che include una popolazione simile e dove il backbone di chemioterapia sistemica prevede la fluoropirimidina orale associata ad oxaliplatino).
Nel frattempo è gia stato avviato uno studio di fase II (ILUSTRO) con zolbetuximab e pembrolizumab in pazienti con adenocacinoma gastrico HER2 negativo, claudina+ e stratificati per stato di MSI.