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Patologia gastrointestinale
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FOLFOX nuovo standard in seconda linea per tumori delle vie biliari? The jury is still out
Pubblicato il trial randomizzato ABC-06 che testa in seconda linea FOLFOX vs terapia sintomatica per pazienti con carcinoma delle vie biliari avanzato. Il pragmatismo inglese convince, l'evidenza molto meno.
Lamarca A et al, on behalf of the Advanced Biliary Cancer (ABC) Working Group. Second-line FOLFOX chemotherapy versus active symptom control for advanced biliary tract cancer (ABC-06): a phase 3, open-label, randomised, controlled trial. Lancet Oncol 2021, epub Mar 30th.
Mentre avanzano le conoscenze molecolari sul colangiocarcinoma (soprattutto su quello con localizzazione intraepatica) e si conferma un solido standard il trattamento upfront con la combinazione di cisplatino e gemcitabina, rimane da stabilire quale sia il miglior trattamento da proporre in seconda linea.
Una analisi retrospettiva condotta in questo setting da 10 oncologie italiane ad alto volume aderenti al GICO (Fornaro L, et al. Second-line chemotherapy in advanced biliary cancer progressed to first-line platinum-gemcitabine combination: a multicenter survey and pooled analysis with published data. J Exp Clin Cancer Res. 2015) dimostrava che, indipendendentemente dal regime selezionato, il tasso di risposta in pazienti non selezionati era deludente (inferiore al 10%), la mediana di PFS di 3 mesi e quella di OS circa 6 mesi.
Il trial ABC-06 - disegnato nel 2003 - si propone di testare formalmente la superiorità della combinazione FOLFOX vs il solo trattamento sintomatico in questa delicata popolazione di pazienti. Il disegno è quello di uno studio randomizzato di fase III condotto in aperto in cui sono stati arruolati pazienti con conferma istologica di colangiocarcinoma intra o extraepatico, progressione radiologica documentata in corso o dopo la terapia standard di prima linea (gemcitabina e cisplatino, trial ABC-02), PS 0-1, buona funzionalità d'organo.
I fattori di startificazioni utili al bilanciamento dei pazienti nei due bracci erano la sensibilità al platino, il valore dell'albumina plasmatica e lo stadio. Endpoint primario dello studio - come ragionavolmente ci si aspettava in una patologia dove la terza linea è aneddotica - era la sopravvivenza overall. Il disegno dello studio prevedeva un aumento del 50% della sopravvivenza mediana (da 4 a 6 mesi circa) e un incremento assoluto del 10% della sopravvivenza a 12 mesi.
Nell'arco di 4 anni sono stati valutati 290 pazienti, la metà dei quali sono poi stati randomizzati nella sperimentazione (80 per braccio).
Non vi erano evidenti sbilanciamenti nelle caratteristiche basali tra i due bracci previsti dallo studio: età mediana di 65 anni, simile distribuzione per origine anatomica intra o extraepatica, 20% dei paienti avevano malattia localmente avanzata non resecabile, un terzo dei pazienti erano stati sensibili alla precedente terapia con cisplatino e gemcitabina.
Il follow up mediano è stato di 22 mesi.
La sopravvivenza mediana nel braccio ASC + FOLFOX è stato statisticamente più lunga che nel braccio standard: 6.2 mesi vs 5.3 mesi (adjusted HR 0.69, 95%CI 0·50–0·97; p=0·031), sebbene con una sovrappostizione degli intervalli di copnfidenza dei valori. In modo parallelo, la probabilità di sopravvivvenza a 12 mesi era doppia per i pazienti che ricevevano chemioterapia: 26% vs 11.5%.
Come atteso, il trattamento con FOLFOX non era scevro da tossicità.
Il messaggio della sperimentazione è pragmatico: nei pazienti con colangiocarcinoma avanzato l'utilizzo di FOLFOX in seconda linea è più efficace del solo active symptom control.
Ma sostenere a spada tratta che questi dati siano sufficienti per etichettare lo schema FOLFOX come nuovo worldwide standard di seconda linea è rischioso ed è bene fare qualche riflessione:
1. I pazienti con colangiocarcinoma intercettati in questa fase dell'iter terapeutico rappresentano una popolazione mediamente fragile, dove proporre un trattamento sistemico con due farmaci può talvolta essere problematico per un rapporto beneficio/danno non sempre favorevole. La tossicità infatti ha un grande peso in pazienti con un'aspettativa di vita molto limitata, soprattutto se la terapia proposta ha un tasso di risposta molto modesto.
2. Una approfondita analisi italo-francese condotta da AGEO e GICO (Neuzillet C, et al. Fluropyrimidine single agent or doublet chemotherapy as second line treatment in advanced biliary tract cancer. Int J Cancer 2020) non dimostra sostanziali differenze in outcome se la seconda linea è proposta con la sola fluoropirimidina o con una doppietta.
3. Nel trial ABC-06 le curve di OS, endpoint primario dello studio, si separano solo a partire dal sesto mese dalla randomizzazione, quando però la maggior parte degli eventi si sono già verificati.
4. Non sono stati usati score prognostici per selezionare i pazienti a cui proporre terapia di seconda linea (Neuzillet C, AGEO, GICO; Gustave Roussy Institute Cohort; Barts Cancer Institute Cohort. Prediction of survival with second-line therapy in biliary tract cancer: Actualisation of the AGEO CT2BIL cohort and European multicentre validations. Eur J Cancer 2019; Casadei Gardini A, et al. ECSIPOT index - submitted manuscript) e non è stata descritta la disposizione nei due bracci del trial dei pazienti con carcinosi peritoneale.
5. Le analisi di sottogruppo in uno studio di fase III randomizzata con un campione decisamente piccolo e più vicino a quello di un fase II (80 pazienti per braccio) non possono essere considerate attendibili.
