Patologia gastrointestinale
Giovedì, 21 Agosto 2014

Fotografia molecolare del carcinoma gastrico

A cura di Giuseppe Aprile

Tramontato il tempo delle polaroid (che però avevano il loro fascino). Archiviate la classificazione macroscopica di Bormann del 1926 e quella istologica di Lauren datata 1965. Nell'era dell'immagine digitale, il nuovo scatto dei ricercatori del TCGA delinea i contorni molecolari della neoplasia gastrica. Sarà un ritratto funzionale a ridurre le 700.000 morti causate ogni anno da questa malattia?

The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 2014; epub ahead of print 23 Jul.

La classificazione del carcinoma gastrico si è evoluta enormemente nel corso degli ultimi 80 anni, trasferendosi da un piano anatomico di descrizione macroscopica (classificazione di Bormann) ad uno microscopico di definizione istologica (calssificazione di Lauren) a quello molecolare (varie pubblicazioni negli ultimi 5 anni).

Senza dubbio, negli ultimi 20 anni, la scoperta dell'espressione di geni potenziali driver della patologia ha segnato la strada della ricerca ed ha permesso di individuare nuovi target terapeutici. L'espressione di HER2 ne è l'esempio più noto.

Lo sforzo dei ricercatori del TGCA (The Cancer Genome Atlas), un ambizioso progetto di ricerca internazionale coordinato dal National Cancer Insitute e dal National Human Genome Reserach Institute in attività dal 2005 con lo scopo di catalogare le mutazioni genetiche del cancro utilizzando il genome sequencing e gli strumenti della bioinformatica, si è ora concentrato nel definire il profilo molecolare della neoplasia gastrica, che ogni anno colpisce oltre 1 milione di persone causando oltre 700.000 decessi.

La metodologia utiizzata nello studio dei 295 casi è simile a quella utilizzata per la catalogazione molecolare di altre neoplasie: sei piattaforme molecolari che hanno incluso un'analisi del somatic gene copy number, il whole-exome sequencing, il profilo di metilazione del DNA, il sequencing di RNA messaggero, il sequencing di miRNA e reverse-phase protein array (RPPA). Nel caso specifico della neoplasia gastrica, il tutto era complicato dalla possibile differente eziologia, anche legata a infezioni virali, ed alla differente istologia.

 

I risultati propongono una nuova classificazione genomica con 4 differenti sottogruppi con determinate caratteristiche.

1. tumori relati ad infezione di virus di Epstein-Barr: mutazioni ricorrenti di PIK3CA, overespressione o amplificazione di JAK-2, PD-L1 (CD274) e di PD-L2, altissimo rate di metilazione del DNA, silenziamento di CDKN2A e segnali immunitari. Questi tumori sono prevalentemente distribuiti nel corpo gastrico.

2. tumori MSI: alto tasso di mutazioni, silencing di MLH1, espressione delle pathway di mitosi. Localizzazione preferenziale nel corpo e nel'antro gastrico.

3. tumori geneticamente stabili: istologia diffusa, mutazioni di RHOA e o fusioni di proteine della famiglia RHO con attività GTP-asica; distribuiti in tutta l'anatomia dello stomaco.

4. tumori CIN (instabilità dei cromosomi): istologia intestinale, spesso aneuploidi, mutazioni di TP53, attivazione di RAS e di recettori con attività tirosin-chinasica. Sono i più frequenti, rappresentando il 75% dei tumori cardiali ed il 50% di quelli del corpo-fondo.

Lo studio propone una classificazione molecolare dell'adenocarcinoma gastrico in 4 differenti categorie. Tale classificazione, tuttavia, non è completamente indipendente dal profilo istologico della neoplasia, che rimane una componente essenziale nella descrizione.

I risultati della ricerca devono essere considerati un'interessantissima piattaforma biologica, ma non hanno un'immediata applicazione clinica. Studi futuri saranno necessari per stabilire il valore prognostico delle categorie ed in quale modo esse potranno essere utilizzate nel determinare scelte terapeutiche appropriate.