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Patologia gastrointestinale
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Futibatinib: l'evidenza scientifica di un nuovo FGFR-inibitore per pazienti con colangiocarcinoma intraepatico
Molecola di sviluppo recente, con i primi dati clinici presentati nel 2022 è ora in vetta alla classifica editoriale con un fase II pubblicato sul N Engl J Med. L'inibitore irreversibile di FGFR produce un alto tasso di risposte durature che impattano favorevolmente su PFS e OS di pazienti con colangiocarcinoma FGFR-positivo (fusione o riarrangiamento).
Goyal L, Meric-Bernstam F, Hollebecque A, Valle JW, Morizane C, Karasic TB, Abrams TA, Furuse J, Kelley RK, Cassier PA, Klümpen HJ, Chang HM, Chen LT, Tabernero J, Oh DY, Mahipal A, Moehler M, Mitchell EP, Komatsu Y, Masuda K, Ahn D, Epstein RS, Halim AB, Fu Y, Salimi T, Wacheck V, He Y, Liu M, Benhadji KA, Bridgewater JA; FOENIX-CCA2 Study Investigators. Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma. N Engl J Med. 2023 Jan 19;388(3):228-239
Continua la saga del trattamento personalizzato per pazienti con colangiocarcinoma intraepatico, stimolata dalla incessante ricerca che ha definito nuovi target terapeutici individuandoli con biologia molecolare profonda ed indagini di caratterizzazione di espressione genica e/o proteica. Anche nei pazienti pretrattati, il tempo della chemioterapia esclusiva sembra al tramonto quando si identifica un target molecolare la cui downstream pathway può essere bloccata da un inibitore specifico.
Questo, nel colangiocarcinoma intraepatico è il caso di FGRF, un recettore che risulta amplificato, riarangiato o alterato per fusione in circa il 15% dei pazienti con colangiocarcinoma intraepatico.
Già lo studio FIGHT-202 ha testato in questo setting pemigatinib - un inibitore orale di FGFR 1-3 somminisrato alla dose di 13.5 mg/die con schedula 2 weeks on/1 week off - dimostrando che in presenza di riarrangiamento o fusione nella neoplasia intraepatica, si ottenevano ottimi risultati in risposta globale (RR 36%), in PFS (mediana di 7 mesi) e in OS (mediana di 21 mesi). Il tutto con una discreta tolleranza al trattamento (Abou-Alfa GK, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2020).
Ora, il trial FOENIX-CCA2 testa in uno studio di fase II a singolo braccio il futibatinib, un potente inibitore covalente e irreversibile di FGFR 1-4. Per le caratteristiche farmacocinetiche della molecola, futimatinib ha unoi spettro di blocco più ampio rispetto ad altri inibitori (pemigatinib, infigratinib, erdafitinib) e una minore probabilità di indurre mutazioni di resistenza secondaria.
Il trial arruolava pazienti colangiocarcinoma intraepatico avanzato o metastatico pretrattati con almeno una linea di terapia (erano esclusi pazienti precedentemente trattati con la stessa classe di molecole), i pazienti ricevevano l'inibitore orale alla dose continuativa di 20 mg/die fino a progressione. Endpoint primario dello studio era il tasso di risposte, valutato da una commissione indipendente. Endpoint secondari erano la durata della risposta, la PFS, la OS e la safety del trattamento sperimentale.
I pazienti screenati nel trial sono stati 783, quelli inclusi nella sperimentazione 103 (13%), confermando il valore atteso della caratteristica molecolare necessaria per beneficiare del trattamento target.
Il tasso di risposte è stato del 42% (endpoint primario dello studio), con una durata mediana della risposta di circa 10 mesi. Interessante notare che il tasso di risposta era indipendente da altre caratteristiche cliniche dei pazienti o dal numero di linee di terapia precedenti (50% dei pazienti avevano già ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia).
Il 15% circa dei pazienti avevano una PD entro i 3 mesi dall'avvio della terapia.
Al follow-up mediano del report, la PFS mediana era di 9 mesi e la median OS di 22 mesi.
Riguardo alla tossicità si segnalano alcuni effetti di classe. Grado 3 di iperfosfatemia nel 30% dei pazienti, transaminite nel 7%, stomatite e fatigue nel 6% dei casi. Pochissimi pazienti (circa il 2%) hanno dovuto sospendere definitivamente la terapia per eventi avversi relati al trattamento.
Il trial di fase II a singolo braccio da un messaggio importante: la terapia con futibatinib è attiva in pazienti con colangiocarcinoma intraepatico pretrattato selezionati molecolarmente per FGFR-positività (riarrangiamento o fusione) ed è ben tollerata.
Le caratteristiche peculiari della molecola la contraddistinguono dagli altri competitor, anche se non esistono confronti head-to head.
La medicina oncologa è già cambiata e la profilazione molecolare delle neoplasie (anche con biopsia liquida e analisi del ctDNA) si prospetta come condizione necessaria per offrire ai malati i trattamenti innovativi: da domani sarà necessario screenare tutti i pazienti con neoplasia delle vie biliari per selezionare chi può beneficiare delle più efficaci terapie target disponibili.
