Patologia gastrointestinale
Domenica, 23 Marzo 2014

Inibire MEK può contrastare la resistenza acquisita a EGFR-inibitori?

A cura di Giuseppe Aprile

Misale S, et al. Blockade of EGFR and MEK intercepts heterogeneous mechanism of acquired resistance to anti-EGFR therapies in colorectal cancer. Sci Transl Med 2014; 6:224ra26

E’ noto che la genesi di resistenze secondarie al trattamento con inibitori dell’Epidermal Growth Factor Receptor (cetuximab e panitumumab, nel caso dei carcinoma colorettali colorettali) deriva dallo sviluppo di diversi eventi genetici, sia su geni della famiglia RAS che su altri geni. L’ipotesi che ha condotto il lavoro, tuttavia, sostiene vi sia una convergenza biochimica di tali mutazioni su un numero limitato di vie metaboliche, come ad esempio quella di MEK.

Lo studio è stato riportato in forma estesa dopo la verifica di multipli esperimenti. In uno di essi si sono cercate mutazioni eterogenee nel plasma di pazienti resistenti a EGFR-inibitori. In un altro, cellule di carcinoma colorettale umano resistente a EGFR-inibitore sono state transfettate in topi immunodeficienti (xenotrapianti) poi randomizzati a ricevere differenti trattamenti (veicolo, solo EGFR-inibitore, solo MEK-inibitore pimasertib, la combinazione dei due inibitori).

Utiizzando la teconologia delle biopsie liquide, sono state ritrovate mutazioni eterogenee nel plasma di pazienti resistenti a EGFR-inibitori.

La crescita di tumori resistenti a EGFR-inibitori è risultata significativamente ridotta nella coorte di xenotrapianti esposta a pimasertib combinato con EGFR-inibitore.

La doppia inibizione di MEK e EGFR potrebbe essere testata in trial clinici per valutare se la combinazione possa superare la resistenza acquisita a cetuximab o panitumumab in pazienti con carcinoma colorettale avanzato.