Patologia gastrointestinale
Venerdì, 31 Gennaio 2020

Helicobacter nei familiari asintomatici di pazienti con carcinoma gastrico: va eradicato?

A cura di Giuseppe Aprile

Eradicare l'infezione da Helicobacter pylori riduce il rischio di malattia neoplastica nei parenti di primo grado di pazienti con carcinoma dello stomaco? La risposta nei risultati di un trial randomizzato asiatico.

Choi IJ, et al. Family History of Gastric Cancer and Helicobacter pylori Treatment. N Engl J Med 2020, epub ahead of print Jan 30th.

Dalla metà degli anni 80 è noto che i batteri possano influenzare la genesi del carcinoma gastrico.

La pubblicazione originale [Marshall BJ, Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1984; 16;1(8390):1311-5] dimostrava come dei batteri non ancora identificati correlassero la loro presenza alla gastrite cronica attiva e all'ulcera gastrica o duodenale costituendo la prima prova della relazione. Nel corso del tempo, non solo è stato meglio chiarito il rapporto tra i fattiori di rischio genetici, quelli comportamentali e quelli infettivi, ma si è dimostrato l'effetto oncogenico della citotossina associata al gene A [CaG-A] prodotta dall'Helicobacter pylori sull'epitelio gastrico [Shah, et al. J Clin Oncol 2015].

Contemporaneamente sono anche state pubblicate evidenze riguardo alla protezione offerta dall'eradicazione dell'infezione a soggetti sani, asintomatici e senza familiarità. Una metanalisi di sei trial randomizzati ha dimostrato una riduzione del rischio con HR 0.66 [Ford AC, et al. BMJ 2014]. 

Rimaneva però il dubbio riguardo al possibile effetto dell'eradicazione batterica in familiari di primo grado di pazienti con diagnosi di adenocarcinoma gastrico, noto che il rischio di questi soggetti è triplicato rispetto a quello della popolazione generale - sia per cause genetiche che per la condivisione di fattori di rischio. Infatti, le linee guida internazionali non esprimono raccomandazioni coerenti su questo quesito.

Lo studio randomizzato - condotto in doppio cieco, controllato con placebo e svolto interamente in Corea del Sud - mirava a dimostrare se l'eradicazione con terapia antibatterica determinasse una riduzione di incidenza della neoplasia [endpoint primario] nei parenti di primo grado di pazienti con carcinoma gastrico nei quali fosse stata documentata la presenza dell'infezione.

Per il calcolo del campione statistico, gli autori partivano da queste assunzioni: 1] il rischio di sviluppo del carcinoma gastrico a 6 anni era dell'1% nella popolazione generale e del 3% nei familiari di pazienti con carcinoma gastrico; 2] il trattamento eradicante avrebbe ridotto di due terzi il rischio di carcinoma gastrico; 3] vi sarebbero stati il 15% di soggetti persi al follow-up

Tra il 2004 e il 2011, gli investigatori hanno screenato oltre 3000 parenti di primo grado di pazienti noti, 1838 dei quali sono risultati positivi alla ricerca dell'Helicobacter.

Nel complesso, 1676 soggetti sono stati inclusi nella popolazione ITT [832 nel braccio di trattamento con lansoprazolo, amoxicillina e claritromicina; 844 nel braccio di placebo] e i risultati sono stati pubblicati dopo un follow-up mediano di poco superiore ai nove anni. L'età mediana era di poco inferiore ai 50 anni, l'85% dei soggetti aveva un solo parente di primo grado con diagnosi di neoplasia gastrica. Altri fattori di rischio - inclusi genere, uso di alcool e fumo - erano ben bilanciati nei due bracci dello studio. Il 70% dei pazienti erano già stati inclusi in un programma di screening endoscopico, già attivo in Corea durante gli anni della conduzione dello studio.

La diagnosi di carcinoma gastrico è stata registrata in 10 partecipanti randomizzati al braccio di trattamento [1.2%] e in 23 di quelli assegnati al placebo [2.7%], HR 0.45, 95%CI 0.21-0.94, p=0.003; nella metà dei soggetti assegnati al trattamento che sviluppavano la neoplasia, si documentava infezione persistente.

Interessante anche notare che il tasso di incidenza del carcinoma gastrico era pari allo 0.8% [5/608] nei soggeti in cui l'infezione da HPy era stata eradicata, ma era quasi quadruplo e pari al 2.9% nei soggetti con infezione persistente [HR 0.27].

Con il limite [stranoto] del considerare che genetica, biologia e politiche sanitarie siano differenti nelle regioni Orientali rispeto a quelle Occidentali, quali sono i messaggi importanti di questo trial randomizzato?

1] l'eradicazione dell'infezione da HP riduce il rischio di carcinoma gastrico del 73% a 9 anni nei parenti di primo grado di pazienti con carcinoma gastrico; questo valore è doppio rispetto alla riduzione di rischio del 34% riportata per lo stesso intervento applicato nella popolazione generale.

2] non è chiaro se la riduzione del rischio di sviluppare il cancro sia durevole nel lungo termine: il follow-up era limitato a 9 anni e con una età mediana di ingresso in studio inferiore ai 50 anni

3] In circa un terzo dei casi una completa eradicazione del batterio non si ottiente con il trattamento antibiotico di prima linea

4] dal punto di vista metodologico lo studio ofre lo spunto per rinnovare la riflessione sulla differenza tra presentare i dati come beneficio proporzionale [HR 0.45, riduzione del rischio del 65%] vs assoluto [differenza di incidenza dell'1.5%].

Rimane da stabilire se gli stessi risultati possano essere direttamente trasferibili ad altre etnie, ma nel frattempo è verisimile credere che una terapia eradicante di basso costo e nel complesso ben tollerata passi velocemente alla pratica clinica quotidiana.