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Patologia gastrointestinale
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Carcinoma gastrico: Trastuzumab Deruxtecan sfonda la barriera della resistenza
Tumore gastrico HER-2 positivo pretrattato. Tutti gli HER-2 inibitori beyond progression avevano fallito. Ora, non più. Arriva Trastuzumab Deruxtecan. Il trial DESTINY-Gastric01 presentato come poster discussion ad ASCO 2020 e immediatamente pubblicato.
Shitara K, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med 2020; epub May 29.
Dopo il successo del trial ToGA (Bang YJ, et al. Lancet 2010) - che ha dimostrato come la combinazione di chemioterapia e trastuzumab impatti favorevolmente sulla sopravvivenza dei pazienti con carcinoma gastrico HER2 positivo - il tentativo di superare la resistenza secondaria con altri HER2 inibitori (trial LOGIC, TyTAN, GATSBY) ovvero quello di migliorare la performance dell'inibizione in prima linea con il doppio blocco (trial JACOB) non hanno dato risultati soddisfacenti. Il ToGA, quindi, rimaneva una perla rara, il cui risultato peraltro andava ridimensionandosi nel tempo.
Una svolta arriva con lo studio del trastuzumab deruxtecan (DS-8201), una interessante molecola costituita da un coniugato di un anticorpo monoclonale umanizzato HER-2 inibitore - con la stessa sequenza aminoacidica del trastuzumab - e un inibitore della topoisomerasi I con potere citotossico. Le due parti del farmaco sono legate da un linker tertapeptidico che risulta stabile nel plasma, ma facilmente clivabile dagli enzimi lisosomiali dopo l'internalizazzione nella cellula tumorale. Con un altro non trascurabile vantaggio: l'abilità di diffusione transmembrana intercellulare del payload permette il suo funzionamento anche in presenza di bassa espressione di HER-2, dato molto importante soprattutto nel tmore gastrico dove vi è notevole eterogeneità di espressione del recettore nella neoplasia.
Lo studio, con un disegno di fase II randomizzato open-label, ha incluso pazienti con neoplasia gastrica o gastroesofagea avanzata o metastatica HER-2 positiva che avevavno già ricevuto almeno due precedenti linee di terapia ed erano stati esposti a trastuzumab. La randomizazzione 2:1 prevedeva trastuzumab deruxtecan alla dose di 6.4 mg/Kg di peso somministrato ev ogni 3 settimane ovvero chemioterapia (irinotecan a 150 mg/mq ogni 14 gg ovvero paclitaxel 80 mg/mq in schedula settimanale).
Endpoint primario dello studio era il tasso di risposta con revisione centralizzata; il calcolo della sample size è stato fatto valutando una possibilità di risposta del 40% con la terapia sperimentale vs 15% con la chemioterapia tradizionale; fattori di stratificazione erano il PS secondo ECOG (o vs 1), la provenienza geografica (Giappone vs Corea del Sud), e lo stato di HER-2 (3+ vs 2+ con ISH amplificata).
Sono stati arruolati 125 pazienti al braccio sperimentale e 62 a quello standard (di questi 55 hanno ricevuto irinotecan).
Interessante notare che il 75% dei pazienti inclusi avessero alta espressione di HER-2 (IIC 3+) e quasdi il 90% origine gastrica della neoplasia. La popolazione era deciosamente molto pretrattata: 55% dei soggetti avevano già ricevuto due linee di terapia, quasi il 30% tre linee e un paziente ogni 5 aveva già ricevuto quattro linee di trattamento. In un terzo dei casi, i pazienti erano già stati trattati con immunoterapia (un possibile standard in Oriente in pazienti pretrattati) e oltre i due terzi erano stati esposti al ramucirumab.
Il tasso di risposta è stato del 51% per trastuzumab deruxtecan vs, in perfetta linea con l'atteso, del 14% in pazienti che ricevevano chemioterapia (p<0.001), con un tempo mediano di durata della risposta superiore agli 11 mesi.
Sebbene fosse un endpoint secondario, si segnala anche un netto prolungamento della sopravvivenza senza progressione (5.6 mesi vs 3.5 mesi, HR 0.47, 95%CI 0.31-0.71) e un incremento della sopravvivenza mediana di circa 4 mesi (12.5 mesi vs 8.4, HR 0.59, 95%CI 0.39-0.88), dati senza dubbio notevoli in questa linea di terapia. Le curve di sopravvivenza, peraltro, si staccano immediatamente e, nonostante non siano mature, non si riavvicinano nel tempo.
Va tuttavia notato un aumento della mielotossicità e della tossicità polmonare (polmoniti interstiziali segnalate in 12 pazienti) per il trattamento sperimentale.
Il trial DESTINY-Gastric01 stabilisce un nuovo paradigma e la nuova molecola trastuzumab deuxtecan sembra promettere molto anche nella patologia gastrica oltre che in quella mammaria (Modi S, et al. N Engl J Med 2020). Il panorama delle possibilità terapeutiche nel carcinoma gastrico si arricchisce quindi di un nuovo importante attore, la cui efficacia sembra molto chiara per ora nella malattia HER-2 positiva (10% di pazienti hanno avuto risposta completa; il tasso di risposta è stato triplicato, la sopravvivenza overall nettamente incrementata). Certamente, il vantaggio di potere utilizare un farmaco anche in presenza di bassa espressione recettoriale sulla superficie delle cellule tumorali è un vantaggio molto importante.
La tossicità polmonare, sebbene minore nella maggiore parte dei casi e sia riportata in generale con più alta frequenza nella popolazione orientale, andrà meglio studiata per capire se vi sia qualche fattore predisponente.
Una nota di folclore editoriale. Come coniugare una semplice poster discussion con l'immediata pubblicazione su una rivista prestigiosa? Ogni tanto succede vi sia un dato importante sia "sottovalutato" dall'ASCO review Committee; ricordiamoci che per primo il lavoro sulle mutazioni di RAS nel CRC era andata esattamente allo stesso modo (Douillard JY, et al. Panitumumab-FOLFOX4 Treatment and RAS Mutations in Colorectal Cancer. N Engl J Med 2013).
