- Sei qui:
-
Home
-
Patologia gastrointestinale
- TAS-102: acciaio giapponese
TAS-102: acciaio giapponese
Da un paese di tradizione antica, un’arma nuova e luccicante. Dopo la presentazione dei dati in un late-breaking abstract all’ASCO 2014, da stamattina disponibile la pubblicazione per esteso dello studio. TAS-102, un moderno analogo nucleosidico per pazienti con carcinoma colorettale refrattari. Efficace come una spada di Hattori Hanzō.
Mayer RJ, et al. Randomized Trial of TAS-102 for Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2015; epub 14 May 2015
La sopravvivenza mediana di pazienti con adenocarcinoma colorettale avanzato continua ad aumentare (nei recenti trial randomizzati supera i 30 mesi), ma sono sempre in numero crescente i pazienti che conservano un buono stato di salute al momento del fallimento di ogni terapia e che meriterebbero ricevere un successivo trattamento efficace.
TAS-102 è un nuovo analogo antinucleosidico somministrato per via orale e composto dalla combinazione di due molecole (in rapporto 1:0,5). La prima è la trifluorotimidina (FTD), un analogo della timidina che a differenza del 5-Fluorouracile agisce attraverso l’incorporazione nel DMA piuttosto che attraverso l’inibizione della timidilato sintetatsi. La seconda molecola è il tipiracil-HCL, un inibitore della timidina fosforilasi, un enzima chiave nel catabolismo della FTD.
Sulla base di convincenti studi di preclinica e di fase II è stato pianificato lo studio RECOURSE, uno studio di fase IIIR che ha arruolato 800 pazienti in tutto il mondo. I pazienti, intolleranti o refrattari ad ogni trattamento standard (5-FU, oxaliplatino, irinotecan, antiangiogenico, EGFR-inibitore e nel 20% dei casi anche regorafenib) sono stati randomizzati 2:1 a ricevere TAS-102+BSC (534 pazienti) ovvero placebo + BSC (266 pazienti). Con endpoint primario la sopravvivenza overall, l’accrual nello studio è stata completata in circa un anno. I fattori di stratificazione erano lo stato mutazionale di KRAS, il tempo tra l’evidenza di malattia metastatica e la random (maggiore o minore a 18 mesi) e la provenienza geografica.
Il trattamento con TAS-102 e BSC ha determinato un incremento significativo della overall survival (endpoint primario dello studio): 7.1 mesi (95%CI 6.5-7.8) vs 5.3 mesi (95%CI 4.6-6.0), HR 0.68, 95%CI 0.58-0.81, p<0.001 al Log-rank test. Interessante notare che gli intervalli di confidenza della mediana di sopravvivenza nei due bracci dello studio non si sovrapponevano.
La probabilità di sopravvivenza a un anno era del 50% maggiore per i pazienti che randomizzati al braccio sperimentale (27% vs 18%).
L’analisi di sottogruppo dimostrava beneficio della molecola in ogni categoria di pazienti considerata, anche indipendentemente dall’età superiore ai 65 anni, dal sesso e dall’aver ricevuto fluoropirimidine nell’ultima linea di trattamento antecedente allo studio.
In modo analogo, anche l’esposizione a TAS-102 dimostrava beneficio anche in PFS mediana (HR 0.48, 95%CI 0.41-0.597, p<0.001 al Log-rank test). Da notare la forma delle curve (vedasi articolo) che si separavano nettamente solo dopo la progressione di metà dei pazienti.
Un altro dato interessante sta nel ritardo del deterioramento del performance status secondo Karnofsky a 2 o superiore: 5.7 mesi il tempo mediano a peggioramento clinico nel braccio sperimentale vs 4 mesi nel braccio di controllo (HR 0.66, 95%CI 0.56-0.78, p<0.001).
Il profilo di tollerabilità del farmaco si è confermato molto buono in pazienti pretrattati, e i notevoli risultati di efficacia sono stati ottenuti al prezzo di una tossicità particolarmente contenuta, limitata all’inibizione midollare e con neutropenia febbrile del solo 4%. La cardiotossicità, possibile con l’utilizzo delle fluoropirimidine, è stata registrata nell’1% dei pazienti.
I pazienti che hanno fallito ogni altra terapia hanno ora una nuova arma terapeutica. Lo studio registrativo RECOURSE dimostra in modo inequivocabile che TAS-102 prolunga in modo significativo la sopravvivenza e ritarda il peggioramento clinico con un ottimo profilo di tollerabilità. Futuri studi definiranno se la molecola possa avere un ruolo in fasi più precoci della malattia e se il trattamento sia di beneficio anche nei pazienti BRAF mutati. Ancora una volta, molti key opinion leaders Italiani tra i coautori.
