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Nuova evidenza per ramucirumab nell'epatocarcinoma

Lo studio randomizzato REACH-2 ha testato il beneficio dell'antiangiogenico nei pazienti con epatocarcinoma pretratttati con sorafenib e Alfa Feto Proteina elevata. Quali risultati?

Zhu Ax et al. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019, epub Jan 18

Lo studio dell'angiogenesi e della sua inibizione nell'epatocarcinoma ha dato risultati alterni. Certamente il primo multitarget con effetto antiangiogenico - sorafenib - ha segnato una svolta epocale in questa difficile patologia nel decennio scorso, dimostrando in due studi randomizzati (SHARP e SHARP Asia) beneficio in sopravvivenza vs placebo in pazienti con malattia avanzata e classe di Child-Pugh A. Dopo altri trial deludenti, un secondo multitarget con una azione sulla neovascolarizazzione ha dimostrato un miglioramento dell'outcome: regorafenib in pazienti in progressione a sorafenib è risultato superiore in efficacia al placebo (RESORCE trial, Lancet 2017). Negli anni a seguire, si sono acccumulati altri dati favorevoli con l'utilizzo dell'immunoterapia nei pazienti pretrattati con sorafenib e, più recentemente, con l'uso del cabozantinib (CELESTIAL trial, NEJM 2018).

Il valore elevato di AFP è stato valutato un fattore prognostico negativo ed integrato quindi in differenti score prognostici per pazienti con neoplasia epatocellulare avanzata. In particolare, sebbene si tratti di una variabile continua, il valore superiore a 400 ng/mL sembra associato ad un incremento delle vie angiogeniche e quindi a un potenziale maggiore beneficio dei trattamenti antiangiogenici.

Nel primo studio globale che ha testato ramucirumab nell'epatocarcinoma - studio REACH - l'utilizzo del VEGFR2 inibitore non ha dimostrato vantaggio in sopravvivenza overall rispetto al placebo in una popolazione di 565 pazienti pretrattati con sorafenib. Tuttavia, nella analisi prepianificata che stratificava i pazienti per il valore basale di AFP, si osservava il raddoppio della OS mediana nella popolazione con AFP elevata se trattata con ramucirumab (median OS 7.8 mesi vs 4.2 mesi, HR 0.67). Con questa evidenza, è stato disegnato lo studio REACH-2, che ha prospetticamente testato in randomizzato il possibile beneficio del VEGFR-2 inibitore solo nella popolazione con AFP elevata con ECOG PS 0-1, pretrattata con sorafenib. La randomizazzione 2:1 prevedeva terapia con ramucirumab alla dose di 8 mg/Kg ogni 2 settimane ovvero placebo. Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza overall.

Era anche prevista una analisi pooled dei risultati dell'esposizione a ramucirumab nei due studi (REACH e REACH-2) per tutti i pazienti con AFP basale elevata.

In circa due anni (2015-2017) sono stati randomizzati circa 300 pazienti, 197 dei quali al braccio con il trattamento attivo. I dati sono stati presentati dopo un follow-up mediano di 8 mesi circa.

Nel braccio di pazienti esposti a ramucirumab si osservava un significativo prolungamento della sopravvivenza overall: mOS 8.5 mesi vs 7.3 mesi, HR 0.71, 95%CI 0.53-0.95, p=0.02. In modo coerente si verificava il prolungamento della PFS mediana di circa 1.2 mesi, sebbene tra i due bracci dello studio non differissero né il tasso di risposta obiettiva - dato atteso considerato l'uso dell'antiangiogenico - né il tempo al setreioramento delle condizioni cliniche dei pazienti.

La tossicità del farmaco è stata in linea con l'atteso, con effetti di classe noti, primo tra tutti l'ipertensione arteriosa (grado 3 nel 13% dei pazienti).

 

Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, dimostrando un beneficio in sopravvivenza mediana nei pazienti con epatocarcinoma avanzato, pretrattati con sorafenib, selezionati con un biomarcatore basale (AFP >400 ng/mL).

Da notare che nello studio REACH-2 il vantaggio in sopravvivenza in termini di HR ottenuto con l'utilizo di ramucirumab vs placebo (0.71) era nello stesso range di quelli riportati per regorafenib (HR 0.63) o cabozantinib (HR 0.76), sempre confrontati a placebo.

Rimane in ogni caso controverso il ruolo del dosaggio dell'AFP in questa patologia: sempre meno utilizzato in fase diagnostica (non è più raccomandato dalla AALSD), non pienamente convincente nel potere prognostico (i dati sono basati su analisi retrospettive, non vi è chiarezza su quale sia il cut-off ottimale per definire il valore "elevato"), potrebbe avere ora un valore predittivo, ma resta il dubbio sul timing del prelievo ematico (Chau I, et al Alpha-fetoprotein kinetics in patients with hepatocellular carcinoma receiving ramucirumab or placebo: an analysis of the phase 3 REACH study. Br J Cancer 2018).

 

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