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Patologia gastrointestinale
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L'aspirina dimezza le recidive in pazienti operati per carcinoma del colon-retto con mutazione di PI3K.
Dopo vari studi retrospettivi e prospettici arriva la prova definitiva. Lo studio prospettico randomizzato ALASCCA dimostra quale sia il potere protettivo dell'aspirina per soggetti operati per neoplasia intestinale localizzata e mutazione nel pathway di PI3K.
Martling A, Hed Myrberg I, Nilbert M, Grönberg H, Granath F, Eklund M, Öresland T, Iversen LH, Haapamäki C, Janson M, Westberg K, Segelman J, Ersson U, Prytz M, Angenete E, Bergström R, Mayrhofer M, Glimelius B, Lindberg J; ALASCCA Study Group. Low-Dose Aspirin for PI3K-Altered Localized Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2025 Sep 18;393(11):1051-1064. doi: 10.1056/NEJMoa2504650
Il rapporto tra consumo di aspirina (a basso dosaggio) e oncologia non è mai stato semplice, ma è rimasto sempre in bilico tra una fiducia incondizionata nel potere antineoplastico/chemiopreventivo del farmaco e i dubbi profondi sulla pericolosità dei suoi possibili effetti collaterali.
L'uso profilattico dell'aspirina per un periodo minimo di 5 anni, alla dose tra 75 e 325 mg die, sembrava tradursi in un buon rapporto beneficio/rischio (prevenzione del rischio tumorale a fronte di una probabilità bassa di effetti collaterali) secondo lo storico trial di Cuzick (Estimates of benefits and harms of prophylactic use of aspirin in the general population. Ann Oncol 2014). Tuttavia, il trial ASPREE (McNeil JJ, et al. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. N Engl J Med 2018), condotto in doppio cieco su quasi 20.000 soggetti anziani senza indicazione all'utilizzo del prodotto farmaceutico (aspirina 100 mg/die vs placebo), suggeriva che non vi fosse alcuna differenza in sopravvivenza senza disabilità (endpoint primario del trial), né riduzione del rischio in patologia cardiovascolare e addirittura un possibile aumento della mortalità tumore-specifica. Restava quindi incerto il ruolo protettivo dell'aspirina per soggetti sani con età superiore ai 70 anni e poco chiara la sua dinamica nel tempo.
L'effetto protettivo dell'aspirina si è concentrato su pazienti con neoplasia PI3KCA mutata (Liao X, et al. Aspirin use, tumor PIK3CA mutation, and colorectal-cancer survival. N Engl J Med 2012) soggetti nei quali pare la protezione derivasse dalla inibizione di Cox-2, un effettore downstream critico per i tumori PIK3CA-mutati.
In questo contesto è stato condotto lo studio ALASSCA, un trial di fase III randomizzato che ha incluso oltre 3.000 pazienti operati per cancro del colon-retto in stadio I-III provenienti da 33 ospedali fra Svezia, Norvegia, Danimarca e Finlandia. Quelli con tumori che presentavano una specifica mutazione genetica nella via di segnale di Pik3 - riscontrata nel 37% dei pazienti (1103/2980) - sono stati randomizzati a ricevere 160 milligrammi di aspirina al giorno per 3 anni dopo l'intervento chirurgico ovvero matching placebo. Erano eleggibili pazienti di età compresa tra 18 e 80 anni con mutazioni hotspot nell'esone 9 o 20 di PI3KCA (alterazioni del gruppo A) ovvero con mutazioni somatiche in PIK3CA, PIK3R1 o PTEN (alterazioni del gruppo B).
Endpoint primario dello studio era la colorectal cancer recurrence, stabilita in una analisi di time-to-event nei pazienti con una altreazione del gruppo A. Endpoint secondari erano la recidiva neoplastica nei pazienti con alterazione del gruppo B, la disease-free survival e la safety.
Risultati per pazienti con alterazioni del gruppo A:
515 pazienti individuati e 314 randomizzati. Non vi erano significative differenze tra i due bracci di randomizzazione dove il 50% dei pazienti non riceveva terapia medica sistemica neoadiuvante né adiuvante (stadio I, II e III).
Incidenza cumulativa di recidiva a 3 anni: 7.7% nel braccio di pazienti che ricevevano aspirina vs 14.1% per quelli che ricevevano placebo (HR 0.49; 95%CI 0.24-0.98; P=0.04).
DFS a 3 anni: 88.5% con aspirina vs 81.4% con placebo (HR 0.61; 95%CI 0.34-1.08)
Risultati per pazienti con alterazioni gruppo B:
312 pazienti randomizzati.
Incidenza cumulativa di recidiva a 3 anni: 7.7% per aspirina vs 16.8% per placebo con HR 0.42; 95% CI, 0.21-0.83).
DFS a 3 anni: 89.1% vs 78.7%, con HR 0.51 (95%CI, 0.29-0.88)
Da notare che SAE si sono registrati nel 16.8% di pazienti arruolati nel braccio con aspirina vs 11.6% di quelli assegnati al placebo; nei due gruppi sinregistravano rispettivamente 1% di morti tossiche vs 0.3%.
L'inibizione di COX-1 e COX-2, con variazione della sintesi prostaglandinica, fa dell'aspirina un potente alleato per ridurre il rischio di malattia cardiovascolare e, ora, anche di recidiva di malattia oncologica colorettale molecolarmente selezionato.
I risultati dello studio - da leggere e interpretare assieme a quelli del trial ASCOLT - dimostrano che l'utilizzo di aspirina (160 mg/die per 3 anni) sia efficace nel ridurre in modo statisticamente significativo la recidiva di malattia e aumentare la DFS per pazienti trattati con intento guaritivo per patologia colorettale localizzata e alterazione molecolare di PI3K; i dati sul prolungamento della sopravvivenza overall non sono al momento maturi.
L'applicabilità clinica dell'importante novità scientifica sia potenzialmente immediata, essa deve passare da una valutazione del rischio-beneficio nel singolo paziente, preferendo l'avvio del trattamento subito dopo la chirurgia. Nel paziente con adenocarcinoma colorettale radicalmente asportato ed alterazione di PI3K, l'aspirina - oltre alla attività fisica controllata (studio Challange) - si può annoverare tra le misure di prevenzione della recidiva da associare al trattamento chemioterapico adiuvante.
