Patologia gastrointestinale
Venerdì, 13 Marzo 2020

La strategia (vincente) del TRIBE2

A cura di Giuseppe Aprile

Uno studio tutto italiano confronta nel trattamento del carcinoma del colon due differenti strategie: meglio tipletta (con mantenimento e reintoduzione) o le doppiette in sequenza? The GONO strikes back.

Cremolini C, et al. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction after progression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed by FOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (TRIBE2): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol 2020, epub ahead of print.

 

Teniamo bene a mente che, ora diffusa a molti continenti, la storia (vincente) della tripletta nel trattamento dell'adenocarcinoma del colon è nata in Toscana quasi vent'anni fa e si è sviluppata in Italia. Da un'idea forse semplice, quella del tutto subito. Ma che negli anni si è arricchita con datio sempre più convincenti, fino ad essere integrata come possibile opzione standard in tutte le linee guida mondiali.

Nello studio TRIBE (Loupakis F, et al. N Engl J Med 2014), oltre 500 pazienti erano randomizzati a ricevere FOLFIRI e bevacizumab (braccio standard) ovvero FOLFOXIRI e bevacizumab (braccio sperimentale). I dati dismotravano un vantaggio netto per la tripletta in termini di tasso di risposta, PFS mediana e sopravvivenza overall, sebbene ad un incrementato rischio di tossicità. Uno dei punti da chiarire rimaneva sapere se la strategia "aggressiva" fosse da preferire alla sequenza prepianificata di doppiette in successione, con il dubbio dell'efficacia di una seconda linea di trattamento al momento del fallimento della tripletta.

Questo, infatti è l'obiettivo dello studio TRIBE2 che ha randomizzato 1:1 pazientyi con adenocarcinoma del colon avanzato e malattia non resecabile a ricevere FOLFOXIRI per un massimo di 8 cicli (seguito da mantenimento) e reintroduzione dello stesso schema al momento della prima progressione vs FOLFOX per un massimo di 8 cicli (seguito da mantenimento) e seconda linea con FOLFIRI al momento della prima progressione. In entrambi i bracci, sia in prima che in seconda linea (incluso nel periodo del mantenimento), la chemioterapia era associata al bevacizumab.

Endpoint primario dello studio era la PFS2 - stimata essere di 15 mesi nel braccio standard e mirando a ottenere un vantaggio con un HR di 0.77 nel braccio sperimentale. Endpoint secondari erano i tassi di risposta (sia in prima che in seconda linea) e di resezione chirurgica, il profilo di safetu e la sopravvivenza overall.

Per essere eleggibili i pazienti dovevano avere età inferiore ai 75 anni, ECOG PS 0-2 (non era consentito PS 2 se età superiore ai 70 anni) e non avere ricevuto oxaliplatino in settinga adiuvante (considerato che nel TRIBE non vi era beneficio per la trripletta in questo specifico sottogruppo di pazienti). Fattori di stratificazioni erano il centro, il PS secondo ECOG, la primary tumor location e l'avere ricevuto oo meno terapia adiuvante (Cremolini C, et al. BMC Cancer 2017)

 

 Con uno sforzo colossale - che merita un grande plauso - gli amici del GONO hanno coinvolto nell'accrual 58 siti Italiani che, in poco più di due anni, hanno randomizzato nel trial 679 pazienti, ben bilanciati tra i due bracci di trattamento.

L'endpoint primario è stato raggiunto: PFS2 mediana era di 19.2 mesi nel gruppo incluso nel braccio sperimentale vs 16.4 mesi in quello di controllo (HR 0.74, 95%CI 0.63-0.88, p=0.0005).

Durante il trattamento di prima linea si è confermata una maggiore tossicità della terapia con la tripletta: gli eventi avversi di grado 3-4 sono stati superiori soprattutto in termini di diarrea (17% vs 5%, p<0.001) e neutropenia (50% vs 21%, p<0.001), pur senza una differenza significativa in neutropenia febbrile (p=0.05).

E' stato superiore anche il tasso di risposta secondo RECIST: 62% vs 50% (OR 1.61, 95%CI 1.19-2.18 p=0.002).

Considerando solo la seconda linea, la PFS mediana è stata di 6.5 mesi nel braccio sperimentale vs 5.7 mesi in quello standard (HR 0.76, p=0.025).

Molti altri interessanti dettagli dello studio sono disponibili nella pubblicazione in extenso.

L'importanza del TRIBE2 va ricercata nel disegno dello studio di strategia.

Il messaggio fondamentale del trial, infatti, è che la superiorità dello schema FOLFOXIRI in combinazione all'antiangiogenico rimane anche quando confrontato con una sequenza prepianificata di doppiette.

Un altro interessante punto su cui si riflette - considerati i dati disponibili - è che i 4 mesi di trattamento upfront possano essere sufficienti prima di avviare una terapia dui mantenimento con 5-FU e bevacizumab- e che l'aver iniziato con una terapia ad alto impatto non pregiudichi la possibilità di efficacia di terapie di seconda linea e impatti favorevolmente anche sulla sopravvivenza a lungo termine, supportando la scelta terapeutica nella maggior parte dei pazienti fit e candidati a terapia massimale, soprattutto se con tumore localizzato a destra o mutato.

Siamo in attesa dei molti studi traslazionali e delle analisi supplemnetari che verranno da questo grande numero di dati.

Lo avevano detto e lo hanno fatto. TRIBE2: do it again.