Patologia gastrointestinale
Giovedì, 16 Luglio 2015

Oxaliplatino nel carcinoma del retto: si? no? forse?

A cura di Giuseppe Aprile

Risultati differenti rispetto ai precedenti studi per un trial di fase III tedesco che riapre le porte all'utilizzo dell'oxaliplatino per la neoplasia rettale non metastatica...e ora a chi dobbiamo credere?

Rodel C, et al. Oxaliplatin added to fluorouracil-based preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy of locally advanced rectal cancer (the German CAO/ARO/AIO-04 study): final results of the multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015, epub ahead of print Jul 12.

Il trattamento standard dei pazienti con neoplasia rettale cT3-T4 o con linfonodi positivi alla stadiazione preoperatoria (N+) prevede chemioradioterapia preoperatoria con 5-Fluorouracile, intervento chirurgico con total mesorectal excision e chemioterapia postoperatoria (Sauer, N Engl J Med 2004).

Quattro studi randomizzati (STAR 01, ACCORD 12/0405, NSABP R-04 e PETACC-6) non hanno dimostrato un vantaggio in risposte patologiche complete per la combinazione preoperatoria della fluoropirimidina con oxaliplatino. Inoltre, sebbene i dati di OS non siano stati completamente riportati, sembrano sfavorevoli anche i dati in termini di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni.

Lo studio tedesco recentemente pubblicato su Lancet Oncology prevedeva una randomizzazione tra:

il trattamento standard: 50.4 Gy in 28 frazioni combinato a 5-FU infusionale 1000 mg/mq (giorni 1-5 e 29-33) seguito da chirurgia e da 4 cicli di 5-FU in bolo 500 mg/mq (giorni 1-5 e 29)

il trattamento sperimentale: 50.4 Gy in 28 frazioni combinato a 5-FU infusionale 250 mg/mq (gg 1-14 e 22-35) e oxaliplatino 50 mg/mq (gg 1, 8, 22, 29) seguito da chirurgia e da 8 cicli di terapia adiuvante con 5-FU infusionale 2400 mg/mq (gg 1-2 e 15-16) e oxaliplatino alla dose di 100 mg/mq (gg 1-15). I risultati sono pubblicati dopo un follow-up mediano di 50 mesi.

Endpoint primario dello studio, che includeva pazienti stadiati com cT3-T4 o con N+' era la DFS che era definita come il tempo tra la random e il primo tra questi eventi: chirurgia non radicale (resezione R2), recidiva locoregionale (resezione R0 o R1), progressione per evidenza di malattia metastatica o morte. L'ipotesi statistica dello studio prevedeva un aumento della DFS a 3 anni nel braccio sperimentale da 75% nel braccio standard a 82% in quello sperimentale, con un HR di 0.81, potenza dell'80% e un errore alfa di 0.05.

In circa 4 anni sono stati randomizzati oltre 1200 pazienti in 88 centri tedeschi, 613 assegnati al braccio sperimentale e 623 a quello di controllo.

Al momento dell'ingresso in studio i pazienti avevano PS 0 nella grande maggioranza dei casi (79% nel braccio sperimentale, 76% in quello standard), come anche molti pazienti avevano positività linfonodale (rispettivamente 74% e 72%).

In entrambi i bracci di trattamento si è raggiunta una chirurgia ottimale (resezione R0) nel 95% dei casi ed il 75% circa dei pazienti ha ricevuto la terapia adiuvante.

DFS a 3 anni superiore nel braccio sperimentale: 75.9% (95%CI 72.4-79.5) vs 71.2% (95%CI 67.6-74.9), HR 0.79, p=0.03; minore incidenza nel braccio di controllo sia di recidiva locale (2.9% vs 4.6%) che di recidiva a distanza (18.5% vs 22.4%).

Nessuna differenza in termini di overall survival (possibile il follow-up per questo endpoint sia troppo breve).

Vantaggio in risposte patologiche complete per il braccio sperimentale: 17% vs 13%, OR 1.4, p=0.038 (dati precedentemente pubblicati su Lancet Oncol 2012)

Maggiore tossicità nel braccio con oxaliplatino.

Sebbene il trattamento ottimale del paziente con tumore del retto localizzato rimanga controverso e le linee guida Europee e Nordamericani siano difformi per l'indicazione ad oxaliplatino nella fase adiuvante, lo studio riapre la questione dell'utilizzo dell'oxaliplatino sia in fase preoperatoria che postoperatoria.

Il trial dimostra un beneficio assoluto in DFS a 3 anni del 4.7% e una riduzione del tasso di ricadute a distanza del 3.9%, ma non è chiaro se l'effetto sia dovuto all'utilizzo dell'oxaliplatino in fase preoperatoria, postoperatoria, o dall'intero programma. Inoltre, l'utilizzo di differenti schedule di 5-FU nei due bracci di trattamento complica l'interpretazione del risultato ed il beneficio è ottenuto con un consistente aumento di tossicità.

I dati sono i dati, ma lo studio tedesco si incastona a fatica in un panorama che sembrava limitare di molto il beneficio per la terapia a due farmaci in questo setting. Inoltre, leggendo i dati della analisi per sottogruppi (che comunque va interpretata con attenzione), il beneficio dell'oxaliplatino sembra essere maggiore nei tumori cN0 e minore nei tumori cN+ nonostante la stadiazione preoperatoria con RMN fosse raccomandata: ci si sarebbe aspettati il contrario.

Materiale in abbondanza, quindi, da discutere al futuro appuntamento con "il lato nascosto dell'evidenza"...