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Patologia gastrointestinale
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POLO: arrivano i dati di sopravvivenza per olaparib nel carcinoma pancreatico
Olaparib come terapia di mantenimento da offrire al paziente con carcinoma pancreatico avanzato BRCA mutato. Trial pubblicato con dati della PFS in simultanea alla presentazione orale (tre anni fa), è ora aggiornato con i dati di sopravvivenza overall.
Kindler HL, Hammel P, Reni M, Van Cutsem E, Macarulla T, Hall MJ, Park JO, Hochhauser D, Arnold D, Oh DY, Reinacher-Schick A, Tortora G, Algül H, O'Reilly EM, Bordia S, McGuinness D, Cui K, Locker GY, Golan T. Overall Survival Results From the POLO Trial: A Phase III Study of Active Maintenance Olaparib Versus Placebo for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. J Clin Oncol 2022 Jul 14, Epub ahead of print.
Dopo la presentazione in orale ad ASCO 2019 sono stati immediatamente pubblicati sul N Engl J Med i risultati preliminari dello studio randomizzato POLO, che ha testato la molecola in un setting particolare (e inconsueto) per pazienti con adenocarcinoma pancreatico avanzato, quello della terapia di mantenimento (Golan T, et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med 2019 Jun 2).
Questa terapia andrebbe quindi potenzialmente a beneficiare una quota molto minoritaria di pazienti, limitandosi a estendere la PFS nel 5% circa dei soggetti con mutazione germinale del BRCA 1-2. Al momento non sono registrate terapie specifiche per i pazienti con neoplasia pancreatica e mutazione BRCA, sebbene diverse evidenze suggeriscano un maggiore beneficio dal trattamento con platinanti
Il trial POLO era stato disegnato come ha un fase 3 randomizzato in doppio cieco: con una randomizzazione 3:2 circa 150 pazienti (ne sono stati screenati oltre 3.000) la cui malattia era in risposta o in stabilità radiologica e clinica dopo almeno 16 settimane di trattamento platinum-based e con limitate tossicità residue potecano ricevere la terapia di mantenimento con olaparib (300 mg per os, bid) ovvero un matching placebo.
Il trial risultava positivo nel suo endpoint primario (PFS con revisione centralizzata dell'imaging radiologico), con un valore mediano pari a 7.4 mesi nel braccio sperimentale vs 3.8 mesi nel braccio di controllo (HR 0.53, 95%CI 0.35-0.82, p=0.004), un vantaggio nella chance di essere liberi da progressione a 1 e 2 anni ed una buona tolleranza alla terapia. Non vi era tuttavia una solida informazione riguardo al vantaggio in sopravvivenza overall, dato il follow-up ancora immatutro.
Successivamente alla pubblicazione - di uno studio che ha raggiunto l'endpoint primario e rappresenta la prima evidenza di efficacia in randomizzato con un trattamento target basato su una popolazione selezionate da un biomarcatore specifico - sono state avviate le consultazioni con le differenti istituzioni per arrivare alla registrazione e rimborsabilità del farmaco. Olaparib ha avuto la registrazione EMA con la seguente indicazione "monoterapia per il trattamento di mantenimento di pazienti adulti con adenocarcinoma metastatico del pancreas e con mutazioni nella linea germinale di BRCA1/2 che non hanno avuto una progressione di malattia dopo un minimo di 16 settimane di trattamento a base di
platino in un regime chemioterapico di prima linea". Ma la sfida con AIFA riguardo alla rimborsabilità del prodotto è stata impegnativa...
Le analisi finali prepianificate sono presentate al secondo cut-off stabilito (21 luglio 2021, 75% maturità per OS dopo 108 decessi su 154 pazienti randomizzati con un follow-up mediano di oltre 30 mesi).
In analogia a quanto noto e già comunicato in precedenti report scientifici, lo studio non ha dimostrato vantaggio in OS per il braccio sperimentale: 19 mesi in entrambi i bracci di trattamento (HR 0.83, 95%CI 0.56-1.22, p= NS).
Nonostante questo dato un maggior numero di pazienti era vivo a 2 anni dalla random tra quelli assegnati al trattamento sperimentalke (37% vs 27%) e la stima di sopravivenza a tre anni - desunta dall'osservazione della coda delle curve - favoriva decisamente il trattamento con olaparib.
Da segnalare che il trattamento con un PARP inibitore dopo la progressione (con eventuale apertura del cieco) è stata del 7% nei pazienti arruolati nel braccio sperimentale vs 27% in quelli randomizzati all'osservazione.
Inoltre, il tempo mediano a successive terapie o decesso (HR 0.44; 95%CI 0.30-0.66; P =0.0001) e il tempo a discontinuazione del trattamento o decesso (HR 0.43; 95%CI, 0.29-0.63; P=0.0001) favorivcano la terapia di mantenimento con olaparib vs placebo. Rassicurante il fatto che non si siano evidenziate tossicità inattese nemmeno ad un follow-up maggiormenete prolungato.
La comunità scientifica nazionale ed internazionale, nonostante il mancato beneficio in OS, giudica favorevolmente il ruolo di olaparib in questa malattia ed i dati di altre molecole con analogo meccanismo di azione (es: Reiss KA, et al. Phase II Study of Maintenance Rucaparib in Patients With Platinum-Sensitive Advanced Pancreatic Cancer and a Pathogenic Germline or Somatic Variant in BRCA1, BRCA2, or PALB2. J Clin Oncol. 2021) danno conforto a questa interpretazione clinica.
Lo studio non aveva OS come endpoint primario e non avrebbe mai potuto essere dimensionato su questo endpoint: per valutare un vantaggio in sopravvivenza overall di circa 3 mesi sarebbe stata necessaria una irrealistica randomizzazione di oltre 2.000 pazienti (che corrisponde ad uno screening di circa 35.000 soggetti essendo la mutazione germinale di BRCA presente nel 5% dei pazienti con adenocarcinoma pancreatico avanzato). Va inoltre considerato che lo studio POLO ha un'elevata consistenza interna, avedo raggiunto in modo coerente molti endpoint secondari oltre alla PFS (endpoint primario), sebbene il successo tendesse a ridursi nell'ordine gerarchico che porta alla OS. Un altro dato da tenere in considerazione è che circa il 70% dei pazienti arruolati nel POLO riceveva una linea successiva di trattamento, dato non comune ad altri studi randomizzati.
La mancata approvazione della rimborsabilità da parte di AIFA ha avuto come fermo contraltare il giudizio tecnico di molti clinici esperti, che hanno coinvolto in questo "braccio di ferro" non solo le società scientifiche (AIOM in primis) ma anche le associazioni dei pazienti.
