Patologia gastrointestinale
Sabato, 19 Novembre 2022

Quando i farmaci non sono ufficialmente approvati nonostante le evidenze scientifiche...

A cura di Massimo Di Maio

Un’analisi di ESMO passa in rassegna gli impieghi “off label” di farmaci chemioterapici che spesso, nonostante l’esistenza di solide evidenze scientifiche, non vedono formalmente approvate alcune indicazioni, peraltro consolidate nella pratica clinica. Questo può causare ostacoli e lungaggini amministrative…

G. Zarkavelis, A.L. Amylidi, C. Verbaanderd, N.I. Cherny, Y. Metaxas, E.G.E. de Vries, P. Zygoura, T. Amaral, K. Jordan, M. Strijbos, U. Dafni, N. Latino, M. Galotti, F. Lordick, R. Giuliani, F. Pignatti, G. Pentheroudakis. Off-label despite high-level evidence: a clinical practice review of commonly used off-patent cancer medicines. ESMO Open. Published:November 14, 2022 DOI:https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2022.100604

Per i farmaci di recente approvazione, spesso molto costosi, l’impiego nella pratica clinica è necessariamente aderente all’autorizzazione formalmente ricevuta dall’autorità regolatoria. Non altrettanto si può dire per i “vecchi” farmaci (tipicamente chemioterapici), ormai da molti anni fuori brevetto e generici.

Anche se la ricerca scientifica con questi farmaci è proseguita e spesso prosegue tuttora, producendo nuove evidenze che a volte comportano anche l’inserimento in linee guida e raccomandazioni, spesso ai risultati degli studi clinici e alle nuove indicazioni non segue un aggiornamento formale del “label” del farmaco. Di conseguenza, l’impiego in queste indicazioni è tecnicamente un uso “off label”, fuori indicazione, con tutte le conseguenze burocratiche e amministrative che questo comporta.

Gli autori del paper pubblicato a novembre 2022 da ESMO Open hanno raccolto una lista di farmaci antitumorali che si trovano nella suddetta situazione (off label in indicazioni specifiche a dispetto della presenza di evidenze scientifiche di livello elevato) e hanno sottoposto tale lista a un gruppo di esperti selezionati nell’ambito di ESMO, per valutare la ragionevolezza dei suddetti impieghi off label, nonché per discutere l’eventuale impatto sulle procedure di prescrizione e di impiego dei farmaci nella pratica clinica.

Inoltre, sono stati coinvolti esperti dell’agenzia regolatoria EMA (European Medicines Agency), allo scopo di verificare, dal punto di vista regolatorio, l’effettiva solidità dell’evidenza scientifica (ad esempio dello studio di fase III randomizzato) a supporto dell’impiego non ufficialmente inserito in scheda tecnica.

Complessivamente, la lista di farmaci sottoposti al panel di 47esperti ESMO comprendeva 17 farmaci antitumorali, comunemente impiegati in indicazioni off label, raggruppate in 6 gruppi di patologia.

Alcuni esempi:

  • Tumori del polmone: impiego della vinorelbina in combinazione con il platino nel trattamento adiuvante del tumore del polmone non a piccole cellule (ESMO MCBS punteggio A).
  • Tumori della mammella: impiego del carboplatino in combinazione con docetaxel e trastuzumab nel trattamento adiuvante dei tumori della mammella HER2+ (ESMO MCBS punteggio B)
  • Tumore della vescica: impiego della doxorubicina e della vinblastina, come parte dello schema MVAC, nel trattamento di prima linea dei tumori uroteliali avanzati, nonché nel trattamento neoadiuvante (ESMO MCBS punteggio A per l’impiego neoadiuvante, punteggio 4 per l’impiego in malattia avanzata).
  • Tumore del pancreas: impiego dell’oxaliplatino e dell’irinotecan come parte dello schema FOLFIRINOX nel trattamento di prima linea del tumore del pancreas avanzato (ESMO MCBS punteggio 5).

Nel complesso, per la maggior parte delle indicazioni oggetto dell’analisi è stato raggiunto un elevato grado di concordanza sull’elevata qualità dei dati scientifici a sostegno delle indicazioni off label. In molti casi, il calcolo del punteggio dell’ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS), che come noto si basa sui dati dello studio clinico per produrre una misura del valore del trattamento, ha restituito un punteggio elevato.

Il 51% degli esperti interpellati ha dichiarato di trovarsi, in questi casi di impiego off label, a dover espletare pratiche spesso lunghe con un aumento del carico di lavoro e dei tempi di attesa per la disponibilità del farmaco.

Il parere informale da parte degli esperti di EMA non ha identificato problemi rilevanti ai fini di un’ipotetica richiesta di autorizzazione all’impiego clinico (o comunque problemi superabili ragionevolmente integrando con altre evidenze disponibili in letteratura) in 16 su 18 casi (pari all’89%), identificando limiti significativi e necessità di richiedere studi aggiuntivi per poter concedere un’eventuale autorizzazione solo in 2 casi su 18 (11%). Nel dettaglio, questi due studi erano lo studio di fase III dell’impiego di capecitabina adiuvante nei tumori delle vie biliari e lo studio di fase III che testava la combinazione di cisplatino + etoposide nei tumori del polmone avanzati. In entrambi i casi, questi studi non avevano raggiunto l’endpoint primario.

L’analisi pubblicata da ESMO Open evidenzia un problema rilevante, di fatto “trascurato” solo perché, trattandosi di farmaci fuori brevetto e dal costo limitato, l’impiego off label non produce problemi “eclatanti” in termini di spesa per il sistema sanitario. Peraltro, la logica vorrebbe che all’evidenza scientifica di livello elevato (e quella di molti studi analizzati si è confermata tale, non solo attraverso la quantificazione del valore mediante l’ESMO MCBS ma anche secondo il parere “informale” dell’agenzia regolatoria) seguisse la disponibilità “ufficiale” del farmaco nella pratica clinica.

I dati della survey inclusa nella pubblicazione denunciano che, in molte realtà, lo status “off label” di questi trattamenti comporta problemi di natura burocratica ed amministrativa.

In Italia, da molti anni esiste la legge 648/96 che contempla molte delle situazioni analizzate nell’articolo. Nel dettaglio, la Legge 648/1996 (comunemente conosciuta come “648”) consente di erogare un farmaco a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), previo parere della Commissione Tecnico-Scientifica (CTS) di AIFA:

  • quando non esiste un’alternativa terapeutica valida: per medicinali innovativi autorizzati in altri Stati, ma non in Italia, oppure per medicinali non ancora autorizzati, ma in corso di sperimentazione clinica, oppure ancora per medicinali da impiegare per una indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata. In tutti questi casi è necessaria l’esistenza di studi conclusi, almeno di fase II, che dimostrino un’efficacia adeguata con un profilo di rischio accettabile a supporto dell’indicazione richiesta.
  • In presenza di una alternativa terapeutica valida (Art. 3 Legge 79/2014), per medicinali da impiegare per una indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata, purché tale indicazione sia nota e conforme a ricerche condotte nell'ambito della comunità medico-scientifica nazionale e internazionale, secondo parametri di economicità e appropriatezza.

I medicinali che acquisiscono parere favorevole dalla CTS vengono inseriti in un apposito elenco in seguito a pubblicazione in Gazzetta Ufficiale del relativo provvedimento dell'AIFA e possono essere prescritti a totale carico del SSN per tutti i soggetti che sul territorio nazionale sono affetti dalla patologia individuata nel provvedimento. I medicinali restano iscritti nell'elenco fino al permanere delle esigenze che ne hanno determinato l'inserimento e, comunque, fino a nuovo provvedimento dell'AIFA.

E’ possibile consultare l’elenco dei farmaci inseriti in lista 648 sul sito AIFA: https://www.aifa.gov.it/legge-648-96. Ad esempio, sono in lista 648 come farmaci di uso consolidato nel trattamento dei tumori, tra le indicazioni discusse nell’articolo, l’impiego di irinotecan e oxaliplatino come parte dello schema FOLFIRINOX nel tumore del pancreas, oppure l’impiego di vinblastina nei tumori vescicali, oppure ancora l’impiego di carboplatino nei casi in cui il cisplatino è controindicato.

Non è un caso che molti degli esperti europei abbiano denunciato ostacoli e lungaggini burocratiche, in quanto l’impiego off label formalmente dovrebbe comportare un’autorizzazione spesso nominale, da discutere nell’ambito di commissioni farmaceutiche ospedaliere o simili. Tutto questo comporta ovviamente un aumento del carico di lavoro, nonché un allungamento dei tempi di disponibilità del farmaco che, in alcuni casi, sono veramente paradossali visto che si tratta di farmaci disponibili sul mercato da decenni, anzi ampiamente fuori brevetto e poco costosi. In Italia la 648 evita molti dei suddetti problemi.