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Sabato, 03 Aprile 2021

Quando l’immunoterapia è più efficace della chemio, il vantaggio è anche in qualità di vita.

A cura di Massimo Di Maio

Le analisi di qualità di vita dello studio KEYNOTE-177 vanno nella stessa direzione del risultato di sopravvivenza libera da progressione: nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico con instabilità dei microsatelliti, l’immunoterapia è significativamente meglio della chemioterapia.

Thierry Andre, Mayur Amonkar, Josephine M Norquist, Kai-Keen Shiu, Tae Won Kim, Benny Vittrup Jensen, Lars Henrik Jensen, Cornelis J A Punt, Denis Smith, Rocio Garcia-Carbonero, Isabel Sevilla, Christelle De La Fouchardiere, Fernando Rivera, Elena Elez, Luis A Diaz, Takayuki Yoshino, Eric Van Cutsem, Ping Yang, Mohammed Farooqui, Dung T Le. Health-related quality of life in patients with microsatellite instability-high or mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer treated with first-line pembrolizumab versus chemotherapy (KEYNOTE-177): an open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 2021, ISSN 1470-2045, https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00064-4.

Nel 2020 la pubblicazione dei risultati di sopravvivenza libera da progressione dello studio KEYNOTE-177 ha rappresentato la dimostrazione, in uno studio di fase III, della superiorità dell’immunoterapia (nello specifico, pembrolizumab) rispetto alla chemioterapia nella sottopopolazione di pazienti con tumore del colon-retto caratterizzato dallo stato di deficienza del sistema di riparo del DNA (dMMR, analizzabile in immunoistochimica) o da una instabilità microsatellitare (MSI-H).

Tali alterazioni, che si riscontrano in una percentuale limitata (intorno al 4-5%) dei casi di tumore del colon-retto avanzato, si traducono in un alto carico mutazionale, una elevata produzione di neoepitopi presentati come antigeni, una spiccata infiltrazione di linfociti CD8 e una up-regolazione dei checkpoint immunitari.

KEYNOTE-177 era disegnato come studio randomizzato di fase III, che prevedeva la randomizzazione (In rapporto 1:1) di pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico, caratterizzato da instabilità dei microsatelliti, con performance status 0 o 1 secondo ECOG, candidati a trattamento di prima linea.

  • I pazienti assegnati al braccio sperimentale ricevevano pembrolizumab, alla dose di 200 mg ogni 3 settimane, per un massimo di 35 somministrazioni.
  • I pazienti assegnati al braccio di controllo ricevevano chemioterapia a scelta degli sperimentatori (FOLFOX o FOLFIRI ogni 2 settimane, con o senza bevacizumab o cetuximab).

Endpoint primari dello studio erano la progression-free survival (i cui risultati sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine a dicembre 2020) e la sopravvivenza globale (i cui risultati non sono stati ancora pubblicati).

La qualità di vita era endpoint esploratorio.

Lo studio prevedeva la somministrazione di diversi questionari:

  • EQ-5D- 3L
  • EORTC QLQ-C30
  • EORTC QLQ-CR29

L’analisi di qualità di vita è stata condotta sui pazienti randomizzati che avessero ricevuto almeno 1 somministrazione di trattamento, e che avessero completato almeno 1 questionario.

L’analisi di qualità di vita prevedeva diversi outcome:

  • Il cambiamento medio rispetto al basale alla settimana 18, per i vari questionari adottati.
  • La proporzione di pazienti con miglioramento, stabilità o peggioramento nel punteggio alla settimana 18 rispetto al basale, per le scale e gli items del questionario EORTC QLQ-C30
  • Il tempo al deterioramento in alcune scale selezionate (qualità di vita globale, physical functioning, social functioning, e fatigue nel questionario EORTC QLQ-C30 e incontinenza urinaria nel questionario EORTC QLQ-CR29).

Lo studio ha visto la randomizzazione di 307 pazienti nel periodo compreso tra il febbraio 2016 e il febbraio 2018. Nel dettaglio, 153 pazienti sono stati randomizzati a ricevere pembrolizumab, e 154 a ricevere chemioterapia.

L’analisi di qualità di vita è stata condotta complessivamente su 294 pazienti (152 assegnati a pembrolizumab e 142 assegnati a chemioterapia).

L’analisi dei cambiamenti medi nei punteggi alla settimana 18 rispetto al basale ha evidenziato un miglioramento significativo con il pembrolizumab rispetto alla chemioterapia:

  • Nel punteggio di global health status / qualità di vita globale del questionario EORTC QLQ-C30, con una differenza tra i gruppi pari a 8.96 [intervallo di confidenza al 95%, 4. 24 – 13.69]; p=0.0002.
  • Nel punteggio VAS (visual analog score) del questionario EQ-5D, con una differenza tra i gruppi pari a 7.38 (intervallo di confidenza 95%, 2.82 – 11.93), p=0.0016.
  • Nel punteggio di health utility del questionario EQ-5D, con una differenza tra i gruppi pari a 0.05 (intervallo di confidenza al 95% 0.00 – 0.10, p=0.031.

Con poche eccezioni, l’analisi dei cambiamenti delle varie scale funzionali e items dei questionari EORTC ha evidenziato un miglioramento con il pembrolizumab e un peggioramento con la chemioterapia.

Alla settimana 18, per la maggior parte delle scale funzionali e dei sintomi, la percentuale di pazienti con un miglioramento del punteggio rispetto al basale era più elevata con il pembrolizumab rispetto alla chemioterapia, mentre la percentuale di pazienti con peggioramento del punteggio era più alta con la chemioterapia che con il pembrolizumab.

L’analisi del tempo al deterioramento ha evidenziato:

  • Una differenza significativa nel tempo al deterioramento della qualità di vita globale, a favore del trattamento con pembrolizumab (hazard ratio 0.61, intervallo di confidenza al 95% 0.38 – 0.98, p=0.019),
  • Una differenza significativa nel tempo al deterioramento del physical functioning, a favore del trattamento con pembrolizumab (hazard ratio 0. 50, intervallo di confidenza 95% 0. 32 – 0. 81, p=0.0016),
  • Una differenza significativa nel tempo al deterioramento del social functioning, a favore del trattamento con pembrolizumab (hazard ratio 0.53, intervallo di confidenza al 95% 0.32 – 0.87, p = 0.0050)
  • Una differenza significativa nel tempo al deterioramento della fatigue, a favore del trattamento con pembrolizumab (hazard ratio 0.48, intervallo di confidenza al 95% 0.33 – 0.69, p<0.0001).

I risultati di qualità di vita dello studio KEYNOTE-177 vanno nella stessa direzione dell’analisi di sopravvivenza libera da progressione, con un chiaro vantaggio a favore di pembrolizumab rispetto alla chemioterapia.

Per la qualità di vita globale e per altre scale funzionali, l’andamento dei punteggi di qualità di vita dimostra una differenza non solo quantitativa (entità dei cambiamenti) ma qualitativa (direzione dei cambiamenti) tra pembrolizumab e chemioterapia, con punteggi migliori rispetto al basale per i pazienti assegnati all’immunoterapia e punteggi peggiori rispetto al basale per i pazienti trattati con chemioterapia.

Cosa aggiunge questo risultato rispetto a quanto già presentato nel lavoro del New England? In questo caso, il risultato di qualità di vita aumenta il valore del risultato già noto, in quanto dimostra che il miglior controllo di malattia si accompagna a un rapporto tra sintomi di malattia ed eventuali effetti collaterali del trattamento sicuramente favorevole al pembrolizumab.

Inoltre, dal punto di vista metodologico, la pubblicazione evidenzia la possibilità di impiegare diverse modalità di analisi e di presentazione dei risultati di qualità di vita: cambiamenti medi, proporzione di rispondenti, tempo al deterioramento. In questo caso, le diverse modalità di analisi sono coerenti nel documentare un miglior risultato con l’immunoterapia.

Punti deboli dell’analisi sono:

- L’assenza di correzione per i dati mancanti. Come noto, i questionari mancanti sono mediamente quelli dei pazienti che stanno peggio, e quindi il dato osservato “sovrastima” la qualità di vita rispetto alla totalità dei pazienti trattati. Peraltro, trattandosi di un confronto randomizzato, rassicura che il numero di questionari con il braccio “vincente” (pembrolizumab) sia maggiore rispetto al numero di questionari con la chemioterapia “perdente”. Di conseguenza, pur in presenza di un bias legato ai dati mancanti, questo non dovrebbe aver favorito in maniera significativa il pembrolizumab, in quanto il bias tende a favorire il braccio con più dati mancanti.

- Il disegno in aperto, che può potenzialmente influenzare le risposte dei pazienti ai questionari, essendo a conoscenza del trattamento assegnato. A nostro avviso, anche se questo punto viene sempre ricordato tra i potenziali punti deboli delle analisi di qualità di vita, l’assenza di cieco in studi come questo non dovrebbe aver influenzato in maniera significativa il risultato. La dimostrazione formale di questo concetto verrebbe dalla possibilità di confrontare i risultati di studi in aperto e in cieco basati sul confronto tra gli stessi trattamenti, ma purtroppo sono pochi gli studi disponibili di questo tipo.

- Le analisi erano esploratorie e non è stata prevista una correzione per la molteplicità dei test, il che espone a un rischio aumentato di risultati falsi positivi. Peraltro, essendo il risultato dei vari questionari ed items praticamente tutto nella direzione del vantaggio per il pembrolizumab, l’eventuale falsa positività di uno o più dei test non modifica sostanzialmente l’interpretazione complessiva del risultato.

Ad oggi, il pembrolizumab può essere richiesto, nel setting oggetto dello studio KEYNOTE-177 (trattamento di prima linea della malattia metastatica MSI), nell’ambito di un programma di uso nominale, con fornitura gratuita del farmaco da parte dell’azienda farmaceutica.