Patologia gastrointestinale
Lunedì, 29 Maggio 2023

Terapia neoadiuvante per carcinoma del colon localmente avanzato: quale novità porta il FOXTROT?

A cura di Giuseppe Aprile

Il trial randomizzato inglese FOXTROT arruola (in quasi 10 anni) 1,000 pazienti con carcinoma del colon localmente avanzato ma resecabile a ricevere trattamento standard (chirurgia > chemioterapia adiuvante) ovvero un trattamento perioperatorio. Stragia trasferibile nella pratica clinica? 

Morton D, Seymour M, Magill L, Handley K, Glasbey J, Glimelius B, Palmer A, Seligmann J, Laurberg S, Murakami K, West N, Quirke P, Gray R; FOxTROT Collaborative Group. Preoperative Chemotherapy for Operable Colon Cancer: Mature Results of an International Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol. 2023 Mar 10;41(8):1541-1552

In varie patologie del tratto gastrointestinale l'utilizzo del trattamento neoadiuvante o della terapia perioperatoria ha dato ecellenti risultati, si veda come paradigmatico l'aumento di sopravvoivenza a lungo tremine per il trattamento perioeratorio nel carcinoma gastrico. Nel caso dei tumori colorettali questa strategia è solo suggerita da alcuni report, ma certamente non ha uno studio randomizzato a supporto.

FOxTROT è uno studio randomizzato di fase III quasi completamete condotto in centri UK (oltre il 90% dei pazienti inclusi), nel quale erano arruolati pazienti affetti da adenocarcinoma del colon operabile ma in stadio localmente avanzato (cT3-cT4, cN0-2). I pazienti erano randomizzati 2:1 a ricevere nel braccio sperimentale  chemioterapia preoperatoria con la schedula mFOLFOX per 3 cicli (6 settimane) prima dell'intervento chirurgico, q quindi in setting adiuvante chemioterapia per altri 9 cicli (18 settimane). Nel braccio standard, invece, i pazienti ricevevano chirurgia upfront seguita da chemioterapia postoperatoria con il medesimo schema di trattamento per 12 cicli (24 settimane).

Nel disegno inziale (che risaliva alla metà della prima decade del 2000) lo studio prevedeva una seconda randomizzazione nei pazienti arruolati al braccio sperimentale che, se RAS wild-type, erano anche randomizzati a ricevere panitumumab durante le 6 settimane di trattamento preoperatorio
versus nessun trattamento con anticorpo antiEGFR. Da segnalare anchje che un successivo emendamento prevedeva la possibilità di ricevere solo 3 mesi di chemioterapia adiuvante nei pazienti a basso rischio o anziani, in linea con quelli che sono poi stati i dati del trial IDEA.
L’obiettivo primario del trial era rappresentato dalla presenza di malattia residua (resezione non eseguita oppure incompleta oppure recidiva della malattia, non erano tuttavia inclusi in questa categoria R1/R2) o recidiva a 2 anni dalla randomizzazione) entro i 2 anni nella popolazione trattata. Il disegno statistico prevedeva di ottenere una riduzione dal 32% al 25% con
una potenza dell’80% per una p=.05. Il Log-rank test, l’analisi ITT e l’esclusione dei pazienti allocati al trattamento con panitumumab, sono stati quindi utilizzati per stabilire la significatività statistica delle differenze nella percentuale degli eventi registrati.

Tra gli endpoint secondari dello studio ricordiamo la morbidità della chirurgia, lo stadio istopatologico, il grado di regressione tumorale secondo Dworak, la percentuale di resezioni complete (R0) e la mortalità causa-specifica.

Il trial ha avuto un lungo periodo di accrual (da maggio 2008 a dicembre 2016) durante il quale sono stati randomizzati 1.053 pazienti (699 nel braccio sperimentale e 354 nel braccio di controllo); solo 137 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con panitumumab, circa il 25% dei pazienti ha ricevuto il trattamento con fluoropirimidina orale (Capox in sostituzione di mFOLFOX).

L’età mediana della popolazione era di 63 anni; il work up diagnostico basale con TC addome ha rivelato un possibile T4 in 268 pazienti (25%) ed un coinvolgimento linfonodale in 792 pazienti (75%).

Tra i 699 pazienti arruolati nel braccio sperimentale 674 hanno avviato la chemioterapia preoperatoria e 606 (87%) hanno completato il trattamento. Tra i due bracci di strategia non si sono registrate significative differenze nel rate di pazienti che hanno poi ricevuto chirurgia (98.1% in quello sperimentale vs 99.2% in quello standard).

Il 4.3% dei pazienti ha necessitato una chirurgia anticipata per la comparsa di sintomi ostruttivi. Per quanto riguarda la safety, i pazienti che hanno ricevuto chemioterapia preoperatoria hanno avuto meno complicanze post-chirurgiche (deiscenze anastomotiche 4.7% vs 7.4%; reinterventi urgenti 4.3% vs 7.1%), e una inferiore chance di  prolungamento della degenza rispetto al timing pianificato (11.6% vs 14.3%).


I risultati in outcome del trial dimostrano una riduzione del rate di recidiva a 2 anni nei pazienti sottoposti a chemioterapia preoperatoria (hazard ratio = 0.75) sebbene non si sia raggiunto il livello predeterminato di significatività statistica (P = .08). Il trattamento chemioterapico preoperatorio ha prodotto un elevato downstaging su T e N e di regressione tumorale (p< 0.001). In particolare, i pazienti senza regressione sono stati 82% nel braccio di controllo vs 35% in quello sperimentale) mentre i pazienti con regressione (classificata come minima, moderata, marcata o completa) sono stati 66% nel braccio sperimentale vs 18% in quello standard.

Inoltre, si è dimostrata una correlazione tra il grado di regressione tumorale e il time to recurrence.

I pazienti sottoposti a chemioterapia preoperatoria hanno avuto un minore chance di malattia residua o recidiva a 2 anni: 16.9% (118/699) vs 21.5% (76/354), HR 0.72, 95%CI 0.54-0.98, p=0.037. La sensitivity analysis ha inoltre dimostrato che l'aggiunta dell'EGFR inibitore al trattamento antiblastico preoperatorio non ha incrementato il grado di regressione tumorale, anche se le analisi finali dei biomarcatori non sono concluse.
E’ stata anche presentata l’analisi (non pre-pianificata) dello stato del MMR che non ha confermato il beneficio dalla terapia preoperatoria (assenza di regressione tumorale nel 73% dei pazienti dMMR versus 26% nei pMMR).

Cosa ci insegna lo studio FOXTROT?

Lo studio ha dimostrato che 6 settimane di chemioterapia preoperatoria per pazienti con adenocarcinoma del colon localmente avanzato (operabile) offrono:

- importante chance di downstaging

- minore tasso di resezioni non radicali e miglior controllo della malattia a 2 anni

- nessun incremento di tossicità da trattamento antiblastico né di morbidità chirurgica (che, anzi, senmbra inferiore)

La percentuale di regressione a livello patologico si dimostra inoltre fattore predittivo correlato ad un inferiore rischio di recidiva, per cui potrebbe
divenire lo strumento per guidare le scelte della successiva terapia adiuvante post-operatoria. Sebbene non possa essere considerato come un trial “practice changing”, la strategia proposta dallo studio Foxtrot potrebbe essere presa in considerazione in casi selezionati.