- Sei qui:
-
Home
-
Patologia gastrointestinale
- Tumore colorettale con mutazione KRAS G12C: quali caratteristiche peculiari?
Tumore colorettale con mutazione KRAS G12C: quali caratteristiche peculiari?
Una mutazione specifica di KRAS, potenziale target di un nuovo farmaco a bresaglio molecolare. Ma quali sono le caratteristiche dei pazienti con questa caratteristica mutazione?
Schirripa M, et al. KRAS G12C Metastatic Colorectal Cancer: Specific Features of a New Emerging Target Population. Clin Colorectal Cancer 2020, epub ahead of print.
Lo studio della biologia molecolare nei pazienti con carcinoma colorettale avanzato riserva sempre sorprese.
E' noto che differenti alterazioni o mutazioni di uno stesso gene possano conferire a pazienti con carcinoma colorettale alcune differenti specifiche cliniche al momento dell'esordio della malattia, diversa aspettative prognostiche e possano anche predire diverse risposte ai farmaci utilizzati. Così è stato per la mutazione G13D di KRAS - che condurrebbe a una sensibilità intermedia a farmaci EGFR inibitori - e per le mutazioni non comuni di BRAF (mutazioni su codoni 594 o 596) che conferirebbero un vantaggio prognostico ai pazienti rispetto a quelli BRAF mutati V600E o non mutati.
In questo lavoro, un gruppo di investigatori di tre centri ad alto volume (Padova, Pisa, Roma) studia le caratteristiche specifiche della mutazione KRAS G12C, presente in poco meno del 5% dei casi. Questa specifica alterazione molecolare è di grande interesse, infatti può essere specificatamente targettata da AMG-510, un farmaco capace di bloccare la configurazione in una forma inattiva legata al GDP. Sono stati raccolti retrospettivamente casi trattati nei tre ospedali e confrontati con i pazienti KRAS mutati non G12C, una quarta coorte di pazienti afferenti all'INT di Milano è servita come coorte di validazione esterna. La statistica comparativa si è basata su test semplici, ben descritti nella sezione dedicata del paper.
Sono stati analizzati 145 pazienti con neoplasia colorettale avanzata e mutazione di KRAS G12C su un database di 839 pazienti con mutaione di KRAS.
La mutazione KRAS G12C è risultata avere le seguenti peculiarità:
- maggiormente frequente nei maschi (71% vs 57%)
- maggiormente frequente in pazienti con metastasi polmonari (43% vs 31%) o con metastasi epatiche (81% vs 72%)
- meno frequentemente associata in pazienti con metastasi peritoneali (13% vs 28%)
- associata a una OS mediana ridotta (28.9 mesi vs 36.7 mesi), dato che si è confermato tenere anche nella analisi multivariata quando corretto per ECOG PS, resezione del tumore primitivo, stadiazione su T e N, tempo allo sviluppo di malattia metastatica e carico di malattia con multiple sedi coinvolte.
Seppure con i limiti di uno studio retroespettivo, l'analisi ha degli interessanti futuri risvolti per la pratica clinica.
In primo luogo, specifica quali siano le caratteristiche cliniche dei pazienti nei quali poter sospettare la alterazione molecolare sia KRAS G12C che ne permette la potenziale candidatura a trattamento con AMG-510, un farmaco che riesce a bloccare una variante genica prima definita "undruggable" (Canon J, et al. Nature 2019). In particolare, i dati evidenziano come la mutazione sia maggiormente frequente nel sesso maschile e in caso di metastasi polmonari o epatiche, ma meno frequente in caso di malattia peritoneale.
In secondo luogo, conferma lo svantaggio prognostico conferito da questa mutazione, anche in analisi multivariata corretta per fattori conforndenti.
In terzo luogo, lo studio avalla la possibilità di nuove ricerche traslazionali per disegnare trial specifici in questa popolazione (numericamente nonn certo trascurabile) e suggerisce cautela nell'interpretazione dei risulltati di trial clinici senza un bilanciamento della specifica mutazione nei differenti bracci di trattamento.
