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Patologia gastrointestinale
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Tumore del pancreas resecabile o borderline-resecabile: FOLFIRINOX o chemioRT preoperatoria?
Il trial PREOPANC-2 è uno studio randomizzato di fase III che ambisce a definire se la sola chemioterapia a tre farmaci possa sostituirsi alla chemioRT preoperatoria nella strategia terapeutica ottimale iniziale per il paziente con adenocarcinoma pancreatico localizzato.
Janssen QP, et al. Neoadjuvant FOLFIRINOX versus neoadjuvant gemcitabine-based chemoradiotherapy in resectable and borderline resectable pancreatic cancer (PREOPANC-2): a multicentre, open-label, phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 2025, Epub ahead of print.
Vi sono molti trial che mirano a rifinire la strategia terapeutica ottimale nel paziente con adenocarcinoma pancreatico resecabile o borderline resecabile, dato che il valore della radioterapia in associazione a chemioterapia gem-based non sempre ha incontrato dati positivi e favore dei professionisti.
Tra i molti studi che hanno indagato in questo setting il ruolo del FOLFIRINOX certamente occupa un posto importante il trial PREOPANC-2 condotto dal gruppo nordeuropeo, lo stesso gruppo che alcuni anni prima ha dimostrato con il PREOPANC il vantaggio della chemioRT preoperatoria rispetto alla sola chirurgia (J clin Oncol 2020 e J Clin Oncol 2022). La terapia di combinazione produceva un significativo beneficio assoluto di sopravvivenza pari al 15%.
Il PREOPANC-2 ha randomizzato tra il 2018 e il 2021 poco meno di 400 pazienti a ricevre FOLFIRINOX preoperatorio per 8 cicli seguiti da chirurgia (ma non da chemioterapia postoperatoria) ovvero chemioradioterapia gem-based seguita da chirurgia e chemioterapia adiuvante con sola gemcitabina. I pazienti assegnati al gruppo di chemioRT hanno ricevuto nella fase preoperatoria 3 cicli di gemcitabina (1000 mg/m² ev nei giorni 1, 8, 15 q28) combinati con RT ipofrazionata (36 Gy in 15 frazioni) durante il ciclo 2.
Ambizioso endpoint primario dello studio era la sopravvivenza overall, con una stratificazione per estensione locoregionale di malattia (adenocarcinoma pancreatico resecabile vs borderline resecabile) e per centro.
Molti erano gli endpoint secondari della sperimentazione: progression-free survival, locoregional failure-free interval, distant metastases-free interval, disease-free survival, locoregional recurrence free interval, treatment start rate, treatment completion rate, dose intensity, dose reduction rate, staging laparoscopy rate, staging laparoscopy yield, surgical exploration rate, resection rate, report patologico (tasso di R0/R1, N+, risposta patologica), complicanze postoperatoria con morbilità e mortalità chirurgica, risposta clinica e biochimica, eventi avversi, QOL e farmacoeconomia in termini di costo/efficacia.
I dati dello studio, presentati inizialmente ad ESMO 2023 sono stati recentemente pubblicati con un follow-up più maturo.
Nel trial 375 pazienti sono stati randomizzati al gruppo di chemioterapia (n=188) o a quello di radiochemioterapia (n=187).
Dopo un follow-up mediano di 42 mesi (IQR 35·7–48·7) la sopravvivenza overall mediana non è stata significativamente differente tra i due bracci di trattamento: 21.9 mesi per FOLFOXIRI (95%CI 17·7–27·0) versus 21.3 mesi + (95%CI 16·8–25·5) nel braccio di chemioradioterapia (HR 0·88, 95%CI 0·69–1·13, p=0·32).
Nemmeno sono stati significativamente diversi gli effetti collaterali dei due trattamenti, nell'ambito di quanto atteso. Si sono registrate in entrambi i bracci 1% di morti tossiche attribuite alla terapia.
Sono stati pubblicati separatamente i risultati delle complicanze postchirurgiche (Dekker EN, et al. Surgical complications in patients with (borderline) resectable pancreatic cancer after neoadjuvant therapy in the PREOPANC-2 randomized controlled trial. Ann Surg 2025), molto simili tra i bracci per quanto riguarda le complicanze maggiori (26.8% versus 27.5%, p=0.884), come simile è stato il rischio di fistola pancreatica postoperatoria (9.9% versus 4.4%, p=0.076), emorragia postoperatoria (7.7% versus 3.6%, p=0.137) e leakage biliare (2.5% versus 2.5%, p>0.999).
Il trial dimostra una sostanziale equivalenza in outcome di sopravvivenza overall (endpoint primario) tra la chemioterapia preoperatoria con tripletta seguita da chirurgia comparato alla chemioradioterapia gemcitabina-based seguita da chemioterapia e trattamento adiuvante con gemcitabina.
In modo concorde non si è registrata alcuna differenza nei molti endpoint secondari dello studio.
Questo dato, ottenuto da un fase III randomizzato, stempera almeno in parte i risultati di studi di fase II randomizzati che suggerivano un potenziale vantaggio per la chemioterapia a tre farmaci in questo stesso setting di malattia, tripletta che inoltre ha ottenuto un pareggio in beneficio quando paragonato con la combinazione di gemcitabina e nab-paclitaxel.
In questo stesso contesto di malattia si inserisce anche lo studio italiano CASSANDRA presentato ad ASCO 2025. In questo trial di fase III randomizzato sono stati confrontati mFOLFIRINOX e PAXG in setting neoadiuvante dimostrando un vantaggio in EFS per lo schema a quattro farmaci (3-yr EFS 31% vs 13%, HR 0.64, 95%CI 0.48-0.86; P = .003). Sarà utile un follow-up prolungato per valutare il tradursi di questo vantaggio in sopravvivenza overall.
