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Vorrei il tuo PARERE
Uno studio randomizzato italiano testa il retreatment con regorafenib seguito da EGFR inibitore vs la sequenza opposta in pazienti con carcinoma colorettale metastatico RAS/BRAF wild-type e selezione favorevole alla biopsia liquida. Quale informazione porta lo studio PARERE?
Ciracì P, et al GONO Foundation Investigators. Re-treatment with panitumumab followed by regorafenib versus the reverse sequence in chemorefractory metastatic colorectal cancer patients with RAS and BRAF wild-type circulating tumor DNA: the PARERE study by GONO. Ann Oncol. 2025 Oct 18:S0923-7534(25)04934-8
Nella sequenza terapeutica ottimale per il paziente con carcinoma colorettale metastatico RAS/BRAF wild-type trova spazio il rechallange con EGFR inibitori, almeno quando l'analisi del ctDNA alla biopsia liquida non evidenzia mutazioni di resistenza.
Non è tuttavia chiaro in quale momento storico del percorso terapeutico sia più efficace il ritrattamento: questo infatti è il quesito dello studio PARERE, un fase II randomizzato consotto in aperto dal gruppo GONO che confronta la sequenza di regorafenib seguito da panitumumab vs quella opposta in questa specifica popolazione.
Lo studio ha nel complesso arruolato 213 pazienti con CRC metastatico chemiorefrattario, RAS/BRAF wild type che avessero avuto risposta o stabilità di malattia per almeno 6 mesi ad un precedente trattamento con anti-EGFR.
Obiettivo primario dello studio era quello di validare il ruolo del re-treatment con anti-EGFR guidato da biopsia liquida e valutarne il corretto posizionamento nel percorso terapeutico; endpoint primarfio era la sopravvivenza overall.
I pazienti screenati con ctDNA negativo per mutazioni di resistenza a EGFR inibitori erano randomizzati 1:1 a ricevere panitumumab seguito dopo la progressione da regorafenib (Arm A) rispetto alla sequenza inversa (Arm B).
Tra i criteri di inclusione dello studio era necessaria almeno una linea di trattamento senza EGFR inibitore posizionata tra due linee contenenti anti-EGFR e un tempo di almeno 4 mesi dall’ultima somministrazione di anti-EGFR.
Tra gli endpoint secondari vi erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), tasso di risposta obiettiva (ORR), tasso di controllo della malattia (DCR) alla prima e seconda linea di trattamento previste dallo studio.
Sebbene ad un follow-up mediano di 32 mesi non siano risultate differenze significative in sopravvivenza globale tra le due strategie di trattamento (mOS 11.6 mesi vs 11.7 mesi; HR 1.13, P=0.44), il trattamento con panitumumab ha dimostrato una maggiore attività e potenzialità di offrire al paziente un controllo di malattia, indipendentemente dalla sequenza utilizzata.
Infatti, quando panitumumab era utilizzato in prima battuta la progression-free survival-1 è stata di 4.2 vs 2.4 mesi (P=0.10), la overall response rate-1 pari a 16% vs 2% (P=0.003), e il disaease-control rate-1 del 61% vs 36% (P<0.001); se analizzata l'attività del EGFR-inibitore dopo la progressione a regorafenib: PFS2 3.9 vs 2.7 mesi (P=0.019), ORR2 18% vs 0% (P=0.013), e DCR2 62% vs 38% (P =0.003).
Il beneficio di panitumumab era meno evidente per i pazienti che avevano avuto un intervallo senza EGFR inibitore inferiore ai sei mesi (P= 0.041), confermando - come noto dalla biologia e da altre esperienze scientifiche - che che la risensibilizzazione tumorale al trattamento con EGFR inibitore richieda un prolungato periodo di wash-out.
Il profilo di tossicità non ha riservato particolari sorprese: panitumumab ha podotto una maggiore incidenza di effetti collaterali cutanei (grado ≥3 19% vs 3% come primo trattamento, P < 0,001; 13.7% vs 0% come secondo trattamento, P = 0,002), mentre ipertensione, astenia e HFSR erano più frequentemente associati al trattamento con regorafenib, indipendentemente dalla sequenza di utilizzo.
I dati finali sono stati presentati all'ESMO 2026 e immediatamente pubblicati su Annals of Oncology, a testimonianza della solidità e della rilevanza del trial italiano condotto dal GONO.
Lo studio PARERE conferma l'analisi del ctDNA sia un importante fattore nella scelta del trattamento di pazienti con carcinoma colorettale avanzato e biologia molecolare RAS/BRAF wild-type; lo studio del ctDNA mantiene infatti un ruolo chiave come biomarcatore dinamico per orientare la scelta terapeutica verso un'oncologia sempre più personalizzata.
Nel solco di Chronos, Cave, Pursuit, Velo e Citric, PARERE è un importante trial randomizzato che conferma l’efficacia clinica del re-treatment con anti-EGFR nel paziente selezionato con biopsia liquida e studio del ctDNA.
Il continuum of care del paziente con malattia colorettale metastatica RAS/BRAF WT, quindi, si arricchisce di una nuova informazione, da utilizzare con (iper)selezione negativa e quando l'intervallo senza EGFR-i è stato di almeno sei mesi.
Rimane tuttavia da stabilire se 1) il posizionamento anticipato del ritrattamento con ERGFR inibitore definito dal trial PARERE è valido anche alla luce dei dati del SUNLIGHT e del FRESCO2 che hanno rispettivamente sdoganato come terza linea preferenziale trifluridina/tipiracile + bevacizumab e come nuova opzione terapeutica il fruquintinib (studio ROMANCE-GOIM in corso); 2) sia possibile limitare la genesi di mutazioni di resistenza utilizzando EGFR-inibitore in combinazione all'acido valproico (studio VICTORIA del gruppo di Napoli in corso).
