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Chemioterapia prima della cistectomia per il tumore della vescica: quali farmaci sono più efficaci?

Nella pratica clinica, la chemioterapia neoadiuvante andrebbe sempre presa in considerazione nei pazienti con tumore della vescica infiltrante il muscolo. Ma quale schema di chemioterapia è il più efficace? Un’analisi statunitense produce spunti interessanti

Peyton CC, Tang D, Reich RR, et al. Downstaging and Survival Outcomes Associated With Neoadjuvant Chemotherapy Regimens Among Patients Treated With Cystectomy for Muscle-Invasive Bladder Cancer. JAMA Oncol. Published online August 30, 2018. doi:10.1001/jamaoncol.2018.3542

Quando un tumore della vescica infiltra il muscolo, anche se tecnicamente resecabile, il trattamento standard è rappresentanto dalla chemioterapia neoadiuvante, sulla base dell’evidenza randomizzata che ha documentato un significativo miglioramento della sopravvivenza rispetto alla chirurgia da sola. Lo schema di chemioterapia più comunemente impiegato nei pazienti candidati a chemioterapia neoadiuvante è, attualmente, la combinazione di cisplatino e gemcitabina.

Ma qual è lo schema di chemioterapia più efficace in questo setting? Ha provato a rispondere a questa domanda uno studio non randomizzato condotto negli Stati Uniti e pubblicato da JAMA Oncology. La pubblicazione riporta i risultati dell’analisi di una coorte di 1113 pazienti sottoposti a cistectomia preceduta da chemioterapia neoadiuvante.

Obiettivo dello studio era quello di valutare l’associazione tra il tipo di chemioterapia impiegata a scopo neoadiuvante (dose dense MVAC, vale a dire metotrexate + vinblastina + doxorubicina + cisplatino, oppure cisplatino + gemcitabina, oppure carboplatino + gemcitabina) e l’outcome dei pazienti successivamente sottoposti a cistectomia radicale per tumore infiltrante della vescica.

Gli autori hanno incluso nell’analisi, recuperando I dati dalle cartelle cliniche, i pazienti affetti da carcinoma della vescica consecutivamente trattati presso il centro Moffitt Cancer Center di Tampa, Florida, negli Stati Uniti, tra il gennaio 2007 e il maggio 2017.

I pazienti sono stati divisi in gruppi sulla base dello schema di chemioterapia ricevuto, e i pazienti che non avevano ricevuto chemioterapia neoadiuvante e che erano stati sottoposti a chirurgia d’emblée sono stati inclusi come controllo.

Misure di outcome sono state:

  • la proporzione di downstaging;
  • la proporzione di risposte complete;
  • la sopravvivenza globale.

Le analisi sono state eseguite mediante Kaplan Meier, regressione logistica, regressione di Cox e modelli “propensity-weighted” che correggevano per fattori prognostici noti e fattori associati alla scelta di un trattamento piuttosto che un altro.

Dei 1113 pazienti sottoposti a cistectomia per carcinoma della vescica nel periodo di tempo considerato per l’analisi, 861 soggetti (pari al 77.4%) erano di sesso maschile, con un’età mediana pari a 67 anni (range interquartile 60 – 74). Di tali pazienti, 824 avevano un tumore della vescica infiltrante il muscolo, e di essi 332 (pari al 40%) avevano ricevuto una chemioterapia neoadiuvante.

La proporzione di downstaging è risultata pari al 52.2% nel gruppo di pazienti trattati con dose dense MVAC, al 41.3% nel gruppo di pazienti trattati con gemcitabina + cisplatino, e al 27.0% nel gruppo di pazienti trattati con gemcitabina + carboplatino.

La proporzione di risposte complete (pT0N0) è risultata pari al 41.3% nel gruppo di pazienti trattati con dose dense MVAC, al 24.5% nel gruppo di pazienti trattati con gemcitabina + cisplatino, e al 9.4% nel gruppo di pazienti trattati con gemcitabina + carboplatino.

L’analisi di confronto tra I diversi schemi di chemioterapia, corretta per i fattori prognostici, ha dimostrato una chance di downstaging e di risposta completa significativamente maggiore per lo schema dose dense MVAC rispetto allo schema gemcitabina + cisplatino, rispettivamente odds ratio 1.84, intervallo di confidenza al 95% 1.10 - 3.09 e odds ratio 2.67, intervallo di confidenza al 95% 1.50 - 4.77.

L’analisi basata sul “propensity score matching” ha prodotto risultati simili.

La sopravvivenza globale è risultata migliore nei pazienti trattati con dose dense MVAC rispetto ai pazienti trattati con gli altri schemi di chemioterapia. Tuttavia, nell’analisi multivariata corretta per i principali fattori prognostici e nel propensity score matching la differenza in sopravvivenza globale, pur andando nella medesima direzione, non è risultata statisticamente significativa (hazard ratio 0.44; intervallo di confidenza al 95% 0.14 - 1.38; p = 0.16).

L’analisi suggerisce che, tra i pazienti sottoposti a cistectomia preceduta da chemioterapia neoadiuvante, la probabilità di downstaging della malattia e la probabilità di ottenere una risposta completa sono significativamente maggiori con lo schema di chemioterapia dose dense MVAC, rispetto alla combinazione di cisplatino + gemcitabina o carboplatino + gemcitabina.

Tale risultato è molto interessante, sebbene provenga da un’analisi non randomizzata e quindi da interpretare con tutta la cautela necessaria in considerazione dei bias di selezione che possono aver dettato la scelta di un trattamento rispetto ad un altro. Infatti, attualmente, la combinazione di cisplatino e gemcitabina è di gran lunga lo schema più impiegato nei pazienti candidati a chemioterapia neoadiuvante.

Nei pazienti con malattia avanzata / metastatica, la dimostrazione di un’efficacia sovrapponibile, con un profilo di tollerabilità migliore rispetto allo schema MVAC, ha reso la combinazione di cisplatino e gemcitabina lo schema di riferimento. Peraltro, per quanto riguarda il setting neoadiuvante, i dati del lavoro pubblicato da JAMA Oncology suggeriscono l’opportunità di riconsiderare lo schema MVAC dose dense, non tanto nella pratica clinica quanto in eventuali studi prospettici che vadano eventualmente a confermare la sua superiorità.

Vale la pena di sottolineare che la differenza in sopravvivenza globale non è risultata significativa quando l’analisi era corretta per i principali fattori prognostici e per i fattori potenzialmente condizionanti la scelta di un trattamento piuttosto che l’altro. Naturalmente, in analisi di questo tipo, l’analisi multivariata o il propensity score matching sono necessari per ridurre l’ovvio bias legato alla scelta dei trattamenti confrontati. Peraltro, nessuna di tali tecniche è in grado di produrre un’evidenza di forza pari ad uno studio randomizzato.

Prima ancora della scelta di uno schema di chemioterapia rispetto all’altro, va sottolineata l’importanza della discussione multidisciplinare dei casi al fine di valutare l’opportunità di una chemioterapia neoadiuvante in tutti i casi di neoplasia della vescica infiltrante il muscolo.
Le linee guida AIOM (edizione 2017) recitano che “nei pazienti con malattia infiltrante, cT2-T4, N0, M0), ECOG performance status 0-1, clearance della creatinina superiore a 60 e assenza di patologie concomitanti che controindichino un trattamento chemioterapico, andrebbe preso in considerazione in prima intenzione un trattamento polichemioterapico neoadiuvante comprendente cisplatino” (qualità dell’evidenza SIGN A, raccomandazione positiva forte). La chemioterapia neoadiuvante non dovrebbe essere considerata nei pazienti non fit per cisplatino.

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