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Patologia genito-urinaria
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Pembrolizumab dopo chirurgia per tumore renale: pubblicati i dati di sopravvivenza del KEYNOTE-564
Studio randomizzato pubblicato con endpoint primario in DFS positivo tre anni fa (Choueiri TK, et al; N Engl J Med. 2021), ma con follow-up troppo breve per giudicare l'impatto in sopravvivenza overall e con dubbi sollevati da altri tre trial negativi con immunoterapia nello stesso setting di pazienti. Ora i dati di OS chiariscono ogni dubbio?
T.K. Choueiri, P. Tomczak, S.H. Park, B. Venugopal, T. Ferguson, S.N. Symeonides, J. Hajek, Y.-H. Chang, J.-L. Lee, N. Sarwar, N.B. Haas, H. Gurney, P. Sawrycki, M. Mahave, M. Gross-Goupil, T. Zhang, J.M. Burke, G. Doshi, B. Melichar, E. Kopyltsov, A. Alva, S. Oudard, D. Topart, H. Hammers, H. Kitamura, D.F. McDermott, A. Silva, E. Winquist, J. Cornell, A. Elfiky, J.E. Burgents, R.F. Perini, and T. Powles, for the KEYNOTE-564 Investigators*. Overall Survival with Adjuvant Pembrolizumab in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2024, epub Apr 18th ahead of print.
Lo studio internazionale KEYNOTE-564 è stato un fase III randomizzato in doppio cieco che ha randomizzato 1:1 pazienti con carcinoma renale a cellule chiare a ricevere pembrolizumab (200 mg q3 weeks, 496 soggetti) ovvero placebo (498 pazienti) per un anno dopo la nefrectomia radicale. Erano anche inclusi pazienti con una chirurgia radicale su sede metastatica, identificati come stadio IV NED. Endpoint primario dello studio era la DFS con assessment degli investigatori. Tra gli endpoint secondari la safety e naturalmente la sopravvivenza overall.
Il principale fattore di stratificazione era la chirurgia sulle metastasi (M0 vs M1 NED) e nel gruppo M0 altri fattori di stratificazione erano la provenineza geografica e il PS secondo ECOG.
Il trattamento sperimentale era associato a un vantaggio statisticamente significativo in DFS a 24 mesi (77.3% vs 68.1%, HR 0.68), con una stima di vantaggio anche in sopravvivenza overall (sempre a 24 mesi 96.6% vs 93.5%, HR 0.54), sebbene il follow-up fosse immaturo, ma con rate di tossicità maggiore nel braccio che ricevevea pembrolizumab (tossicità di grado 3/4 32% vs 17%).
Oggetto di una prima pubblicazione nel 2021, lo studio sebbene accolto dalla comunità internazionale come potenzialmente practice changing (ha avuto l'endorsement delle società scientifiche e delle agenzie del farmaco e naturalmente è rapidmente balzato in testa alla scelta dei braccio di controllo degli studi srandomizzati successivi), ha lasciato aperti alcuni dubbi, ben analizzati in una pubblicazione successiva (Monteiro FSM, et al. Clin Genitourin Cancer 2023), che sottotolineava come le analisi di sottogruppo evidenziassero un beneficio significativo in termini di DFS in sottogruppi particolari:
- nel sottogruppo dei pazienti selezionati per l’espressione di PDL-1 HR 0.72, intervallo di confidenza 0.55-0.94);
- nel sottogruppo dei pazienti a rischio intermedio-alto (HR 0.77, intervallo di confidenza al 95% 0.63 - 0.94);
- nei pazienti con componente sarcomatoide (HR 0.66, intervallo di confidenza al 95% 0.43 - 0.99).
Al momento del database lock (settembre 2023) il follow-up mediano sfiorava i 5 anni (median follow-up 57.2 mesi) ed era certamente più maturo rispetto a quello dei 2 anni iniziali.
Si confermava il beneficio in DFS già noto dalla precedenti analisi (HR for recurrence or death, 0.72; 95%CI 0.59-0.87), la quale si aggiungeva un solido beneficio assoluto del 5% in sopravvivenza overall per il braccio di pazienti che aveva ricevuto pembrolizumab vs placebo (estimated overall survival a 48 mesi 91.2% vs 86.0%; HR per morte 0.62; 95%CI, 0.44-0.87; P=0.005), beneficio sostanzialmente confermato in tutti i sottogruppi prepianificati.
Come noto il trattamento con immunoterapia si associava ad una maggiore incidenza di SAE (20.7%, vs 11.5% con placebo) ed i eventi collaterali di grado 3-4 imputati al pembrolizumab (18.6% vs. 1.2%), senza tuttavia incrementare il rischio di morti tossicche.
I dati finali del trial KEYNOTE-564 si confermano positivi nell'endopint primario e negli endpoint secondari e costituiscono certamente una nuovo standard di cura.
Restano difficili le comparazioni tra differenti trials (oltre che metodologicamente discutibili), che hanno arruolato pazineti con caratteristiche cliniche differeneti e trattati con immunoterapia per un tempo globalmente differente (e che non hano raggiunto l'endpoint primario come CheckMate 914 trial e IMmotion010 trial), ed anche alcune analisi di sottogruppo riportatte per il KEYNOTE-564 non erano state formalmente prepianificate.
L'evidenza scientifica deve quindi crare la base al ragionamento personalizzato sul beneficio che sia possibile offrire al singolo paziente nell'ambito delle possibilità terapeutiche approvate e rimborsate (attualmente in Italia solo se M1 NED).
