Patologia genito-urinaria
Venerdì, 12 Maggio 2023

Tripletta cosmica nel trattamento dei tumori del rene a prognosi intermediate-poor?

A cura di Giuseppe Aprile

Testata in un trial randomizzato di fase 3 la combinazione di cabozantinib + nivolumab + ipilimumab nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma renale con rischio intermediate o poor. Risultati positivi (in PFS), ma l'evidenza del COSMIC-313 sarà praticabile nella pratica clinica?

Choueiri TK, et al; COSMIC-313 Investigators. Cabozantinib plus Nivolumab and Ipilimumab in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2023 May 11;388(19):1767-1778

Se il miglior trattamento upfront in pazienti selezionati sia la combinazione di immunoterapia è TKI vs doppia immunoterapia è dibattuto, considerati i risultati di molti studi randomizzati (CheckMate 214: nivolumab plus ipilimumab, Keynote 426: pembrolizumab plus axitinib; CheckMate 9ER: nivolumab plus cabozantinib; CLEAR: lenvatinib plus pembrolizumab).

La sfida abbracciata dal trial COSMIC-313 sta nel combinare le strategie di trattamento standard per il paziente con carcinoma renale metastatico, sfruttando il possibile effetto sinergico tra la combinazione di nivolumab ed ipilimumab sdoganata dal CheckMate 214 (Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2018) con il cabozantinib, un TKI multitarget che blocca l'angiogenesi, MET e le chinasi della famiglia TAM.

Lo studio di fase III COSMIC-313 mira a stabilire se la tripletta (cabozantinib somministrato a 40 mg/die + ipi/nivo) sia superiore alla terapia standard in pazienti con neoplasia renale metastatica, categoria di rischio intermediate o poor secondo IMDC, malattia misurabile secondo RECIST e PS secondo Karnofsky di almeno 70. I pazienti inoltre dovevano avere materiale patologico per la quantificazione di PD-L1. Dopo i primi 4 cicli di trattamento i pazienti potevano essere mantenuti con nivolumab alla dose di 480 mg ogni 28 giorni per due anni.

Endpoint primario della sperimentazione clinica era la PFS, valutata nei primi 550 pazienti randomizzati. Endpoint secondari erano la sopravvivenza overall (nella popolazione ITT), la risposta valutata centralmente in cieco con criteri RECIST assieme alla sua durata e la safety, valutata ogni 7-14 giorni nelle prime 14 settimane di terapia e quindi ogni 4 settimane durante il prosieguo del trattamento.

Sono stati randomizzati 855 pazienti (428 nel braccio sperimentale vs 427 in quello standard); per la misura dell'endpoint primario sono stati valutati i primi 550 pazienti randomizzati (276 nel braccio sperimentale vs 274 in quello standard, con una età mediana di 61 anni e una popolazione di origine caucasica pari a circa 80% in entrambi i bracci). Tre quarti dei pazienti avevano categoria di rischio intermedio secondo IMDC; la maggior parte dei pazienti avevano diffusione di malattia polmonare (65%) o linfonodale (45% circa). I dati sono pubblicati dopo un follow-up mediano di circa 15 mesi, momento nel quale è avvenuto il 250esimo evento.

A 12 mesi la probabilità di sopravvivenza senza progressione era maggiore nel braccio sperimentale vs quello standard (0.57 vs 0.49; HR per progressione o morte 0.73, 95%CI 0.57-0.94, p=0.001; PFS mediana NR nel braccio sperimentale vs 11.3 mesi in quello standard), con un maggior tasso di risposte nel braccio sperimentale (43% vs 36%).

Tuttavia i pazienti arruolati nel braccio con la tripletta riportavano un maggiore incidenza di effetti collaterali (grado 3-4 79% vs 56%), soprattutto laboratoristica (transaminite nel 25%, aumento lipasi nel 10%), ipertensione arteriosa (10%) o astenia (10%).

Lo studio COSMIC-313 è positivo nel suo endpoint primario: prolunga la PFS mediana e dimostra che l'aggiunta di cabozantinib riduce il numero di progressioni precoci censite con la doppietta ipi/nivo, un noto punto debole della combinazione di immunoterapici.

Tuttavia il trial ha delle incertezze che hanno bisogno di un maggiore follow-up per essere chiarite: 1) i dati in sopravvivenza non sono al momento disponibili quindi non sapiamo se il beneficio in PFS si tradurrà in un vantaggio a lungo termine per i pazienti con carcinoma renale metastatico; 2) il vantaggio in risposte è limitato alle risposte parziali (non ci sono differenze tra gruppi in RC), inoltre il tempo mediano alla risposta è identico nei due gruppi di trattamento (2.4 mesi vs 2.3 mesi); 3) l'analisi di sottogruppo suggerisce che il beneficio della tripletta sia limitato alla classe di rischio intermedia (non ci sono differenze in PFS per i poor risk che hanno un HR in PFS 1.04, né per i tumori con componente sarcomatoide che hanno un HR di 0.87); 4) l'incremento di tossicità, sebbene spesso laboratoristico, non è trascurabile e determina un aumento numerico delle interruzioni di trattamento e di sospensioni nel braccio sperimentale.