#ASCO15 T-DM1 e la proprietà transitiva della non superiorità

Lo scenario è quello del carcinoma mammario HER2 positivo in stadio avanzato.

La premessa e il razionale sono gli studi di fase II e di fase III che avevano dimostrato un vantaggio dei trattamenti con T-DM1 o con Pertuzumab (P) + Trastuzumab (H) + Docetaxel rispetto ai rispettivi trattamenti del braccio di controllo, sia in termini di progression-free survival (PFS) che di overall survival (OS). Inoltre, studi in vitro avevano evidenziato un'attività sinergica di T-DM1 e P nell'inibire la proliferazione cellulare. 

Lo studio MARIANNE è stato condotto su pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo in stadio avanzato e in prima linea di trattamento. In caso di precedente trattamento (neo)adiuvante con taxani o con alcaloidi della vinca erano richiesti ≥ 6-mesi dalla terapia.  

Randomizzazione 1:1:1  

• HT (H + Taxano: docetaxel o paclitaxel)
• T-DM1 (T-DM1 + placebo, definito come T-DM1)
• T-DM1 + P

La terapia è stata somministrata alle dosi standard:

• H: 6mg/kg (loading dose 8 mg/kg) q21 se associato a docetaxel o 2 mg/kg (loading dose 4 mg/kg) se associato a paclitaxel
• T: 75 mg/m2 q21 per il docetaxel e 80 mg/m2 q7 per il paclitaxel
• T-DM1: 3.6 mg/kg q21 + placebo
• P: 420 mg (loading dose 840 mg) q21

Endpoint primario: PFS valutata da revisori indipendenti. I confronti tra HT e T-DM1 o T-DM1 + P sono stati effettuati separatamente. La PFS è stata inizialmente testata per la non inferiorità e, se la non inferiorità fosse stata raggiunta, sarebbe stata testata per la superiorità.

Risultati: In totale, 365 pazienti sono state randomizzate ad HT, 367 a T-DM1, e 363 a T-DM1 + P. In ciascun braccio, circa il 31% delle pazienti aveva ricevuto un trattamento (neo)adiuvante contenente agenti anti-HER2. Circa il 37% della popolazione aveva una malattia de novo.

Lo studio ha incontrato l'endpoint di non inferiorità per PFS (non inferiorità stabilita se limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 97.5% per l'hazard ratio < 1.1765):

• HT (H + Taxano: docetaxel o paclitaxel): 13.7 mesi 
• T-DM1 (T-DM1 + placebo, definito come T-DM1): 14.1 mesi (HR 0.91, 97.5%IC 0.73-1.13 vs HT)
• T-DM1 + P: 15.2 mesi (HR 0.87, 97.5%IC 0.69-1.08 vs HT) (HR 0.91, 97.5%IC 0.73-1.13 vs T-DM1)

Tuttavia, non è stata dimostrata la superiorità dei bracci con T-DM1 rispetto al controllo. L'OS è risultata simile nei tre bracci.  

Degni di nota i dati sulla durata della risposta (HT: 12.5 mesi, T-DM1: 20.7 mesi, T-DM1 + P: 21.2 mesi) e sul tempo al deterioramento della qualità di vita, entrambi chiaramente a favore dei bracci con T-DM1 (HT: 3.6 mesi, T-DM1: 7.7 mesi, T-DM1 + P: 9.0 mesi).

In termini di tossicità, il trattamento con T-DM1 con o senza pertuzumab è stato meglio tollerato (meno eventi di grado maggiore o uguale a 3 che hanno portato all'interruzione del trattamento, assenza di neutropenia febbrile, meno neuropatia, meno alopecia, meno diarrea). Incremento delle transaminasi e trombocitopenia le tossicità più frequenti con il T-DM1.

I dati riguardo all'efficacia e alla tossicità sono riassunti nel file allegato (in calce al tweet). 

Nel suo commento, Shanu Modi (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) ha applicato la proprietà transitiva della non superiorità:

• T-DM1 = HT
• T-DM1 + P = HT
• THP (docetaxel/trastuzumab/pertuzumab) > HT (in accordo allo studio Cleopatra)

Secondo Modi, quindi, l'albero decisionale relativo al trattamento del carcinoma mammario HER2 positivo in stadio avanzato non cambia: lo standard in prima linea rimane THP e il T-DM1 mantiene la sua posizione in seconda linea.

Forse non è così vero, dal momento che il trattamento con THP potrebbe essere preferito anche nelle situazioni dove oggi partiamo con il T-DM1 (recidiva entro i 6 mesi dall'adiuvante). D'altro canto, il trattamento con T-DM1 potrebbe essere adottato in pazienti che non desiderano o non possono ricevere una chemioterapia con taxani. 

La domanda però rimane: perchè T-DM1 + P non è risultato superiore ad HT?

Ci prova Martine Piccart (Jules Bordet, Bruxelles) a dare una risposta: sarà l'eterogeneità di espressione di HER2 con prevalenza di cellule tumorali HER2 negative a rendere più rilevante il ruolo della chemioterapia e meno quello della terapia anti-HER2? Vi convince? 

Bottom line: I risultati dello studio MARIANNE non supportano l'impiego del T-DM1 nel trattamento di prima linea del carcinoma mammario HER2 positivo in stadio avanzato.  Inoltre, lo studio non dimostra la superiorità della combinazione T-DM1/Pertuzumab rispetto alla monoterapia con T-DM1.

Ellis PA, et al. Phase III, randomized study of trastuzumab emtansine (T-DM1) ± pertuzumab (P) vs trastuzumab + taxane (HT) for first-line treatment of HER2-positive MBC: Primary results from the MARIANNE study. ASCO 2015; abstract 507.