Patologia mammaria
Domenica, 01 Giugno 2025

#ASCO2025 Serena-6: Mutazione avvistata, progressione evitata

A cura di Fabio Puglisi

Nel trattamento del carcinoma mammario avanzato HR+/HER2–, il monitoraggio molecolare in corso di terapia sta emergendo come strumento strategico per guidare scelte terapeutiche personalizzate. Ma cosa accadrebbe se si potesse intercettare precocemente una mutazione di resistenza—prima ancora della progressione clinica—e cambiare il trattamento mantenendo il paziente in prima linea? Lo studio SERENA-6 si propone di rispondere proprio a questa domanda prendendo spunto dalla precedente esperienza del PADA-1. Un approccio audace: monitorare in modo sistematico le mutazioni di ESR1 nel DNA tumorale circolante e, alla loro comparsa, intervenire modificando la terapia endocrina, pur continuando l'inibizione di CDK4/6. Il tutto in pazienti ancora clinicamente stabili. Ma questa strategia precoce è davvero efficace? E quale impatto ha sulla qualità di vita? Iniziali risposte ad ASCO 2025 con pubblicazione in parallelo su NEJM.  

Bidard FC, et al. First-Line Camizestrant for Emerging ESR1-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2025 (Epub ahead of print) doi: 10.1056/NEJMoa2502929

Le mutazioni attivanti del gene ESR1 rappresentano un meccanismo di resistenza acquisita alla terapia con inibitori dell’aromatasi (IA), soprattutto in combinazione con CDK4/6i, nel carcinoma mammario avanzato ER+/HER2–. Queste mutazioni, pur rendendo il tumore resistente agli IA, non necessariamente lo rendono insensibile ai SERD (Selective Estrogen Receptor Degraders).

Camizestrant è un SERD orale di nuova generazione, attivo sia su ESR1 wild-type sia mutato, con profilo farmacologico favorevole.

Il SERENA-6 è uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco.

Eleggibilità: pazienti con diagnosi di carcinoma mammario avanzato ER+/HER2–, senza progressione radiologica, in trattamento da almeno 6 mesi con un IA e un CDK4/6i (palbociclib, ribociclib o abemaciclib).

Ogni 2-3 mesi veniva effettuato un monitoraggio del ctDNA mediante il test Guardant360 per rilevare mutazioni emergenti di ESR1.

In caso di comparsa di mutazione ESR1 (e in assenza di progressione clinica o radiologica), randomizzazione (1:1) a:

  • sostituire l’IA con camizestrant (75 mg die), mantenendo il CDK4/6i e aggiungendo placebo al posto dell’IA (braccio sperimentale),
  • proseguire con IA e CDK4/6i più placebo (braccio di controllo).

Endpoint primario: progression-free survival (PFS) valutata dallo sperimentatore secondo RECIST v1.1.

Endpoint secondari: PFS2, overall survival, risposta obiettiva, qualità di vita (EORTC QLQ-C30), e sicurezza.

La dimensione campionaria prevista era di 300 pazienti. L’analisi ad interim (prevista a ≥135 eventi) era basata su un livello di significatività conservativo (α=0.0001, metodo Haybittle–Peto).

Le analisi di efficacia sono state effettuate sulla popolazione intention-to-treat, le analisi di sicurezza su tutte le pazienti trattate.

Pazienti assegnate ai due gruppi di trattamento (dopo randomizzazione): 

  • 315 (157 passaggio a camizestrant, 158 mantenimento di AI)
  • CDK4/6i mantenuti: Palbociclib (75.6%), Ribociclib (14.9%), Abemaciclib (9.5%)

Tipo di mutazione ESR1: D538G (≈48%), Y537S (≈39%), Y537N (≈17%)

Numero di mutazioni ESR1 multiple: 26 (16.6%) camizestrant, 32 (20.3%) AI

Tempo mediano dalla diagnosi a randomizzazione: 23.1 mesi (range 6–96). Questo dato indica che il passaggio a camizestrant è avvenuto tardivamente nella storia della prima linea, suggerendo che il trattamento con AI + CDK4/6i rimane efficace per quasi due anni in media, prima che emergano mutazioni ESR1. Questo è in linea con il concetto di acquisizione di resistenza secondaria, già emerso in studi precedenti come PADA-1.

Follow-up mediano al cutoff (28.11.2024): 12.6 mesi

Eventi di progressione o morte: 71 (camizestrant) vs 100 (AI)

PFS mediana (investigator-assessed):

  • Camizestrant: 16.0 mesi (95% CI, 12.7–18.2)
  • AI: 9.2 mesi (95% CI, 7.2–9.5)
    • HR per progressione/morte: 0.44 (95% CI, 0.31–0.60), P < 0.0001

L’entità del beneficio in PFS è clinicamente rilevante e superiore a quella osservata nel PADA-1 (fulvestrant vs AI), suggerendo la superiorità biologica di camizestrant come SERD di nuova generazione. Questo rafforza l’approccio di switch pre-progressione come strategia proattiva per ritardare la progressione clinica.
Il beneficio è precoce e persistente, con chiara separazione delle curve già nei primi mesi.

Second progression-free survival (PFS2):

  • Eventi: 38 (camizestrant), 47 (AI)
  • Analisi non statisticamente significativa (threshold non raggiunto)

Sopravvivenza globale (OS):

  • Eventi: 20 (camizestrant), 19 (AI)
    • HR: 0.91 (95% CI, 0.48–1.73), dati immaturi

Tempo mediano al peggioramento del Global Health Status (EORTC QLQ-C30):

  • Camizestrant: 23.0 mesi
  • AI: 6.4 mesi
    • HR: 0.53 (95% CI, 0.33–0.82)

Eventi avversi di grado ≥3: 

  • 60% (camizestrant) vs 45.8% (AI)
  • Neutropenia grado ≥3: 45.2% vs 34.2%
  • Fotopsia (tutti i gradi): 20.0% (camizestrant) vs 7.7% (AI) – eventi di grado 1, non disabilitanti
  • Interruzioni per AEs: 2 pazienti (1.3%) camizestrant, 3 pazienti (1.9%) AI

La tollerabilità di camizestrant è buona; la fotopsia è un effetto atteso e gestibile, già noto da altri studi (SERENA-2, SERENA-1). Non emergono segnali di tossicità oculare strutturale.

Lo studio SERENA-6 dimostra che l’identificazione precoce di mutazioni ESR1 nel ctDNA, prima della progressione radiologica, e la conseguente sostituzione dell’inibitore dell’aromatasi con camizestrant, consente un significativo prolungamento della PFS in pazienti con carcinoma mammario avanzato ER+/HER2– trattate in prima linea con IA+CDK4/6i. Questo beneficio si associa a un miglior mantenimento della qualità di vita, a fronte di un profilo di tossicità gestibile. Il risultato supporta l’uso di strategie di monitoraggio molecolare e l’introduzione precoce di SERD più potenti.

Lo studio ha diversi punti di forza: disegno prospettico e randomizzato, elevata potenza statistica, beneficio confermato nei diversi sottogruppi.

La sicurezza del trattamento è buona, e gli eventi avversi di grado elevato non hanno portato a un aumento di interruzioni o riduzioni di dose significative. 

Tuttavia, i dati sono ancora immaturi riguardo all'overall survival alla PFS2. 

Resta comunque intatto il valore strategico dello studio: monitorare per intervenire prima.