Patologia mammaria
Lunedì, 06 Giugno 2022

Basta poco e Trastuzumab deruxtecan letteralmente spacca

A cura di Fabio Puglisi

Basta poco. È sufficiente una modesta espressione di HER2 sulle cellule tumorali perché si ottenga un beneficio dal trattamento con l’immunoconiugato Trastuzumab deruxtecan (T-DXd). 
Accolti con tripudio i risultati dello studio DESTINY-Breast04 nel carcinoma mammario HER2-low.

Modi S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2022; DOI: 10.1056/NEJMoa2203690

DESTINY-Breast04 è uno studio di fase 3 rivolto a pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-low che avevano ricevuto una o due precedenti linee di chemioterapia.

Lo stato di HER2-low è stato definito come uno score di espressione immunoistochimica di HER2 pari a 1+ o pari a 2+ in assenza di amplificazione genica documentata con metodica -ISH. 

Altri criteri di eleggibilità: almeno una precedente chemioterapia per la malattia metastatica o recidiva durante o entro i sei mesi dal termine della chemioterapia adiuvante; se malattia HR+, almeno una linea di endocrinoterapia. Se malattia encefalica stabile, pazienti eleggibili. 

Trastuzumab deruxtecan è un immunoconiugato (ADC antibody–drug conjugate) composto da un anticorpo monoclonale anti-HER2 legato ad un payload (inibitore della topoisomerasi I) mediante un linker clivabile. Il farmaco è già approvato per il trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo in stadio metastatico.   A differenza di altre terapie anti-HER2, trastuzumab deruxtecan può anche agire su cellule tumorali che esprimono bassi livelli di HER2 e rilasciare le molecole di chemioterapia (rapporto farmaco-anticorpo (8:1) interessando anche cellule vicine che esprimono meno il bersaglio, attraverso l’effetto noto come bystander.

Trastuzumab deruxtecan è somministrato e.v. q21 alla dose di 5.4 mg/kg. 

Randomizzazione (2:1): trastuzumab deruxtecan vs. chemioterapia a scelta del clinico tra le seguenti: capecitabina, eribulina, gemcitabina, paclitaxel, nab-paclitaxel.

Stratificazione: stato di HER2-low (IHC 1+ vs. IHC 2+ and ISH-negative), numero di linee precedenti per la malattia metastatica (1 vs. 2), stato dei recettori ormonali (positivo [con vs. senza precedente terapia con inibitori di CDK4/6] vs. negativo).

Endpoint primario: progression-free survival (PFS) nella coorte con espressione dei recettori ormonali. 

Endpoint secondari: PFS in tutte le pazienti e overall survival (OS) nella coorte con recettori ormonali positivi e in tutte le pazienti.

Accrual: dicembre 2018-dicembre 2021.

In totale, lo studio ha arruolato 557 pazienti, 494 (88.7%) con carcinoma mammario HR+ e 63 (11.3%) con malattia HR-.

In gruppo trattato con chemioterapia a scelta del clinico, la distribuzione per trattamento è stata la seguente: eribulina (51.1%), capecitabina (20.1%), nab-paclitaxel (10.3%), gemcitabina (10.3%), paclitaxel (8.2%). In entrambi i bracci, le pazienti avevano ricevuto una mediana di 3 linee terapeutiche per la malattia metastatica, con più del 60% delle pazienti trattate con almeno 3 linee. Nella coorte HR+, il 70% delle pazienti in entrambi i bracci aveva ricevuto terapia con inibitore di CDK4/6. 

Follow-up mediano: 18.4 mesi.

Nella coorte HR+, la PFS mediana è stata 10.1 mesi nel braccio trastuzumab deruxtecan e di 5.4 mesi nel braccio chemioterapia (hazard ratio 0.51; P<0.001), mentre l’OS è stata di 23.9 e 17.5 mesi, rispettivamente (hazard ratio 0.64; P=0.003). 

Nella popolazione totale, la PFS mediana è stata di 9.9 con il trastuzumab deruxtecan e di 5.1 mesi con la chemioterapia (hazard ratio 0.50; P<0.001), mentre l’OS è stata di 23.4 e 16.8 mesi, rispettivamente (hazard ratio 0.64; P=0.001). 

Gli eventi avversi di grado ≥ 3 si sono verificati nel 52.6% delle pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan e nel 67.4% delle pazienti trattate con chemioterapia a scelta del clinico. Eventi di interstiziopatia polmonare o polmonite, giudicati come correlati alla terapia, si sono verificati nel 12.1% delle pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan; nell’0.8% dei casi sono stati di grado 5.  

Siamo davanti ad un risultato epocale, spartiacque. 

Trastuzumab deruxtecan ha spaccato: parleremo della terapia del carcinoma mammario metastatico, e non solo, con la netta distinzione tra prima e dopo lo studio DESTINY-Breast04.

L’immunoconiugato T-DXd è il primo farmaco anti-HER2 a dimostrare un vantaggio statisticamente e clinicamente significativo sia in PFS che OS rispetto alla chemioterapia standard in pazienti con carcinoma mammario metastatico a fenotipo HER2-low.

Quindi, HER2 diventa target anche se non iperespresso o in assenza di amplificazione del gene HER2-neu.  

I risultati sono certamente practice changing, e sono particolarmente aderenti ai contesti clinici attuali quindi trasferibili ad un gruppo molto nutrito di possibili beneficiari.