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Martedì, 17 Maggio 2022

Carcinoma mammario HER2-positivo: 3 mesi di paclitaxel neoadiuvante posson bastare?

A cura di Fabio Puglisi

Lo studio DAPHNe ha valutato la fattibilità di semplificare (de-escalation) la terapia in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio II-III dopo terapia neoadiuvante e ottenimento di una risposta patologica completa (pCR). In particolare, il depotenziamento riguarda la parte chemioterapica (da più agenti ad un agente singolo, utilizzando nella fase neoadiuvante la combinazione di paclitaxel e doppio blocco anti-HER2 e proseguendo con la sola terapia anti-HER2 in caso di pCR). Lo studio ha anche analizzato gli aspetti di comunicazione medico-paziente nel processo decisionale terapeutico. 
 
Waks AG, et al. A prospective trial of treatment de-escalation following neoadjuvant paclitaxel/trastuzumab/pertuzumab in HER2-positive breast cancer. NPJ Breast Cancer 2022;8(1):63. 

Popolazione dello studio: pazienti con diagnosi di carcinoma mammario HER2-positivo in stadio II-III, in pre- o postmenopausa.  

Disegno dello studio: prospettico, a braccio singolo, condotto tra novembre 2018 e gennaio 2020.

Protocollo terapeutico

  • Fase neoadiuvante: paclitaxel (T, 80 mg/m2/settimana per 12 settimane), trastuzumab (H, loading dose 8mg/kg, poi 6mg/kg, ogni 3 settimane per 4 cicli), pertuzumab (P, loading dose 840mg, poi 420 mg, ogni 3 settimane per 4 cicli). Fino a 2 cicli aggiuntivi di HP erano concessi in caso di ritardo della chirurgia. Inoltre, alle pazienti con evidente residuo di malattia dopo THP era consentito proseguire con ulteriore terapia preoperatoria a discrezione dell’investigator. 
  • Valutazione della risposta e decisioni riguardo alla terapia adiuvante. La risposta patologica alla terapia neoadiuvante è stata valutata con RCB score. La pCR è stata definita come RCB 0 (ypT0/isN0). Alle pazienti che hanno ottenuto una pCR è stato suggerito di proseguire con HP adiuvante, senza l’aggiunta di ulteriore chemioterapia. In assenza di pCR, la terapia sistemica adiuvante era a discrezione dell’investigator con 14 cicli di T- DM1 raccomandati per tutte le pazienti a seguito dell’emendamento introdotto dopo i risultati dello studio KATHERINE. Inoltre, 4 cicli di chemioterapia con AC erano raccomandati in caso di significativo residuo di malattia. L’endocrinoterapia adiuvante è stata prescritta secondo indicazione clinica. 
  • Valutazione del processo decisionale terapeutico. 
    • Dopo l’intervento di chirurgia mammaria, sono stati definiti i seguenti gruppi:
      • Pazienti con pCR che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante; 
      • Pazienti senza pCR che non hanno ricevuto chemioterapia adiuvante
      • Pazienti senza pCR che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante; 
      • Pazienti con pCR che non hanno ricevuto chemioterapia adiuvante

Ai fini di questa classificazione, il T-DM1 non è stato considerato un agente chemioterapico. 

Analisi dei questionari rivolti a tutte le pazienti e revisione delle cartelle cliniche per valutare il razionale e le variabili che hanno influenzato il processo decisionale terapeutico. Un questionario con 4 argomenti riguardo alle preferenze e al razionale di ricevere o meno la chemioterapia adiuvante è stato somministrato a tutte le pazienti dopo l’intervento e prima di intraprendere la terapia adiuvante. Precedentemente all’erogazione del questionario, il medico prescrittore doveva registrare la scelta del trattamento adiuvante programmato insieme al razionale. 

Obiettivo primario: aderenza alla terapia adiuvante con doppio blocco anti-HER2 (trastuzumab/pertuzumab) in pazienti con ottenimento della pCR. 

 

In totale, lo studio ha arruolato 98 pazienti con diagnosi di carcinoma mammario HER2-positivo, per lo più in stadio II (85.7%) e con stato dei recettori ormonali positivo (66%). Nella fase neoadiuvante, l’84.7% delle pazienti ha completato le 12 somministrazioni di paclitaxel e il 99%/98% ha completato almeno 4 cicli di trastuzumab/pertuzumab. In 5 pazienti (5.1%), la chiara evidenza clinica di residuo di malattia dopo THP ha fatto optare per un completamento della fase preoperatoria con 4 cicli di AC. 

  • Tasso di pCR: 56.7% (42.2% in HR+, 84.8% in HR-)
  • Residual cancer burden (RCB) I, II, e III: 9.3%, 26.8% e 2.1%, rispettivamente.

Tra le pazienti con pCR dopo THP neoadiuvante (N = 55), il tasso di aderenza alla terapia con soli anticorpi (HP), intesa come de-escalation, è stato del 98.2% (95% IC 90.3-100.0%). Pertanto, lo studio ha raggiunto il suo endpoint di fattibilità primario (valore p dal test binomiale: <0.001). 

Tra le restanti 37 pazienti senza pCR dopo THP neoadiuvante, 16 hanno ricevuto chemioterapia adiuvante (AC) [N = 14]; solo ciclofosfamide [N = 2] e 21 non hanno ricevuto chemioterapia adiuvante (19 delle quali hanno ricevuto T-DM1 adiuvante). Complessivamente, 29/37 pazienti senza pCR (78%) hanno ricevuto almeno una dose di T-DM1 adiuvante. L'84.4% delle pazienti con malattia HR+ (54/64 pazienti) ha iniziato la terapia ormonale adiuvante.

Ad un follow-up mediano di 19.1 mesi, non si sono verificate recidive di carcinoma mammario, nuovi tumori mammari primari o decessi. 

La grande maggioranza delle pazienti si è sentita positiva o neutrale riguardo al programma di trattamento adiuvante, indipendentemente dal fatto che si fosse pianificato di omettere o di ricevere chemioterapia aggiuntiva come l'AC. Tra le pazienti per le quali non era pianificato di ricevere la chemioterapia adiuvante, sebbene la maggior parte si fosse sentita positiva o neutrale su tale decisione, una piccola minoranza (3.7% fra le pazienti con pCR e 9.5% fra le pazienti senza pCR) ha riferito che avrebbe voluto ricevere più chemioterapia.  

Tra le pazienti per le quali era pianificata la chemioterapia adiuvante per assenza di pCR, il 100% si sentiva positivo o neutrale su tale decisione. Il 61.5% delle pazienti nel complesso si sentiva allineato con il proprio medico riguardo alle decisioni sulla chemioterapia adiuvante, mentre il 20.9% non lo era.

Il razionale del paziente e del medico per la somministrazione o l'omissione della chemioterapia adiuvante è stato anche esplorato attraverso questionari e revisione della cartella clinica, con opportunità di risposte predefinite o a testo libero. Per le pazienti senza pCR che non hanno ricevuto chemioterapia adiuvante come AC (N=21), il motivo più comunemente citato per l'omissione della chemioterapia adiuvante è stato il programma di somministrare il T-DM1 adiuvante (citato da 14 pazienti e 17 medici). Il secondo motivo più comune è stato una buona risposta alla chemioterapia neoadiuvante (citata da 8 pazienti e 7 medici).

I temi emersi dalle risposte a testo libero sono stati raggruppati per omissione o ricezione di chemioterapia adiuvante dopo pCR o in assenza di pCR, rispettivamente. 

  • Tra le pazienti con pCR, i temi relativi all'omissione della chemioterapia adiuvante includevano (1) seguendo il consiglio del medico, (2) sottolineando l'importanza della pCR riscontrata in chirurgia e (3) preoccupazione per la tossicità della chemioterapia. 
  • Tra le pazienti senza pCR, i temi relativi alla ricezione della chemioterapia adiuvante includevano (1) un alto rischio di malattia e (2) l'approccio terapeutico basato sull'evidenza, indipendentemente dagli effetti collaterali.

Lo studio DAPHNe, la cui popolazione è costituita per lo più da pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio II, ha dimostrato la fattibilità di depotenziare il trattamento (de-escalation) da una polichemio- ad una monochemioterapia in combinazione con il doppio blocco anti-HER2 in pazienti che ottengono una pCR dopo terapia neoadiuvante con 3 mesi di paclitaxel/trastuzumab/pertuzumab.

Nello studio, più della metà delle pazienti (56.7%) ha ottenuto una pCR. Sebbene il follow-up sia ancora breve, non sono state osservate recidive. 

Se i risultati dello studio verranno confermati da trial di maggiori dimensioni come il CompassHER2-pCR, l’adozione di una strategia di depotenziamento della parte chemioterapica del trattamento potrebbe essere proposta alla maggioranza di pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio II-III, riducendo in modo sensibile la tossicità chemio-correlata. 

La maggior parte delle pazienti ha riferito di sentirsi positiva o neutrale riguardo al proprio regime adiuvante, indipendentemente dal fatto che fosse pianificata o meno un'ulteriore chemioterapia. Tuttavia, sono emersi tassi numericamente più elevati di sentimenti positivi/neutri verso il piano terapeutico adiuvante e tassi un po’ più elevati di allineamento percepito paziente-medico tra le pazienti per le quali era stata programmata la chemioterapia adiuvante, potenzialmente indicativi di un livello più elevato di ambivalenza nelle situazioni in cui non era stata pianificata la chemioterapia adiuvante. Ciò sottolinea l'importanza di migliorare la comunicazione sui rischi e sui benefici delle scelte di de-escalation. Al contrario, il fatto che l'uso pianificato di T-DM1 fosse il motivo principale citato per la de-escalation tra le pazienti senza pCR mette sottolinea la confidenza di pazienti e medici nella sostituzione di un agente più mirato e meno tossico per un regime chemioterapico - e probabilmente riflette il fatto che la de-escalation è più facilmente accettata quando viene offerto qualcosa di alternativo.