Carcinoma mammario metastatico e chemioterapia: quale evidenza in II linea?

La revisione sistematica ha identificato un totale di 53 trial clinici randomizzati, di cui 14 riportavano dati riguardo a trattamenti di seconda linea +/- linee successive.

Di seguito sono elencate le caratteristiche dei 14 studi selezionati:

• 5 trial condotti esclusivamente in seconda linea
• 3 trial condotti su più linee di trattamento ma con analisi dei dati di seconda linea distinta dal resto della popolazione in studio
• 3 trial con definizione poco chiara della seconda linea (difficile estrapolare l’informazione riguardo al setting della precedente terapia, adiuvante vs. palliativo)
• 2 trial con dati di seconda e terza linea
• 1 trial con dati di seconda linea o di linee successive, riportati separatamente

Dei 14 trial, 5 erano di fase II, 7 di fase III, e 2 non riportavano la fase. Soltanto 3 trial erano stati condotti su pazienti con conferma dello stato di HER2.

Riguardo al “primary endpoint”, l’OS era stata scelta in 2 trial, la PFS in 4, l’overall response rate in 3. Cinque studi, pubblicati tra il 1990 e il 2000, non riportavano l’endpoint primario.
Fra gli altri endpoint esaminati, la QoL era riportata in 3 studi.

Soltanto uno studio ha dimostrato una differenza statisticamente significativa in OS in seconda linea e nelle successive.

• In particolare, il nab-paclitaxel 260 mg/m2 q21 si è rivelato superiore al paclitaxel 175 mg/m2 q21 (OS mediana: 13.0 vs. 10.7 mesi, rispettivamente; hazard ratio 0.73, p = 0.024) in uno studio di fase III condotto su 268 pazienti (Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol 2005;23:7794–803).

Nella maggior parte degli studi in seconda linea, l’OS mediana andava dagli 8 ai 13 mesi. Un unico studio con docetaxel settimanale ha riportato un’OS di 28 mesi con il docetaxel 40 mg/m2/settimana, ma i risultati devono essere letti con cautela per l’esiguità del campione (n = 88). Inoltre, l’impiego del trastuzumab nei casi HER2 positivi può aver contribuito ad aumentare la mediana di OS.

La PFS mediana è stata riportata in 4 trial, 3 dei quali hanno evidenziato delle differenze significative:

• capecitabina + sorafenib (6.4 mesi) vs. capecitabina (4.1 mesi), HR 0.58 (95% IC: 0.41, 0.81), p = 0.001;
• capecitabina + docetaxel a basse dosi (10.5 mesi) vs. docetaxel prima di ricevere capecitabina in sequenza (9.8 mesi), HR 0.62 (95% IC: 0.40, 0.97), p = 0.0342;
• bevacizumab + chemioterapia (6.3 mesi, 95% IC: 5.4, 7.2) vs. chemioterapia single-agent a scelta del clinico (in circa il 60% capecitabina) (4.2 mesi, 95% IC: 3.9, 4.7; HR 0.75, 95% CI: 0.61, 0.93; p = 0.0068)

Sette trial hanno riportato il TTP e, di questi, 3 hanno evidenziato delle differenze significative:

• paclitaxel q21 vs mitomicina (3.5 vs. 1.6 mesi; p = 0.026);
• capecitabina + sorafenib vs capecitabina (6.8 vs. 4.1 mesi; HR 0.56; p = 0.001)
• nab-paclitaxel q21 vs paclitaxel q21 (4.8 vs. 3.7 mesi; HR 0.73; p = 0.02)

Rischio di bias e qualità dell’evidenza

• Dei 14 trial, 13 erano “full paper” ed è stato possibile valutarne la qualità. Sette trial hanno riportato i dati di efficacy secondo intention-to-treat.
• La randomizzazione è stata condotta in modo appropriato in 5 trial, ma le modalità di occultamento del trattamento assegnato erano poco chiare nella maggior parte degli studi. Soltanto uno studio era in doppio cieco e quasi tutti gli studi erano privi di valutatori indipendenti. 
• Riguardo alla distribuzione delle caratteristiche delle pazienti fra i bracci di trattamento, piccoli sbilanciamenti sono stati osservati in 6 trial. Solo alcuni trial hanno riportato gli intervalli di confidenza attorno alla stima puntuale e solo 3 hanno confermato la negatività di HER2.