Patologia mammaria
Lunedì, 26 Aprile 2021

Carcinoma mammario triple negative: la strada è in salita ma arriva la spinta di sacituzumab govitecan e la sopravvivenza raddoppia

A cura di Fabio Puglisi

Il carcinoma mammario triple negative in stadio avanzato si caratterizza per una cattiva prognosi, anche in ragione delle risorse terapeutiche limitate.
Recentemente, oltre alla chemioterapia (usualmente una combinazione di sali di platino e paclitaxel in prima linea e monochemioterapia dalla seconda linea in poi), sono stati introdotti la combinazione di atezolizumab e nab-paclitaxel nei casi con espressione di PD-L1 e l’impiego di inibitori di PARP (olaparib o talazoparib) nelle pazienti con mutazione germinale di BRCA.
L’armamentario terapeutico sta per arricchirsi grazie ai risultati decisamente convincenti che arrivano dalla ricerca sul sacituzumab govitecan, un immunoconiugato composto da un anticorpo anti Trop-2 (trophoblast cell-surface antigen 2) legato al chemioterapico SN-38 (un inibitore della topoisomerasi I).

Bardia A, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2021;384(16):1529-1541.

Il Sacituzumab govitecan è un immunoconiugato composto da un anticorpo anti-Trop2 legato al chemioterapico SN-38, il metabolita attivo dell’irinotecan, attraverso uno specifico linker idrolizzabile.  Trop-2 è un transduttore transmembrana del segnale del calcio, altamente espresso in diversi tipi tumorali incluso il carcinoma mammario (>90%).

A seguito della somministrazione, l’anticorpo monoclonale anti–Trop-2 lega Trop-2 espresso sulla superficie della cellula tumorale e consente il rilascio di SN-38 a livello delle cellule tumorali. Dal momento che SN-38 libero ha la capacità di oltrepassare la membrana cellulare, può esercitare la sua funzione nelle cellule tumorali adiacenti (effetto bystander) prima della internalizzazione o a seguito del rilascio che avviene dopo l’internalizzazione.

Uno studio randomizzato di fase III (studio ASCENT) ha confrontato il sacituzumab govitecan con la chemioterapia single-agent a scelta del clinico (eribulina, vinorelbina, capecitabina, o gemcitabina) in pazienti con carcinoma mammario triple negative metastatico. Pazienti con metastasi encefaliche stabili per almeno 4 settimane prima del trattamento erano eleggibili ma sono state escluse dall’analisi primaria.  

Endpoint primario: progression-free survival (PFS valutata centralmente e in cieco) nei pazienti senza metastasi encefaliche.  

Randomizzazione 1:1: sacituzumab govitecan alla dose di 10 mg/kg ev nei gg 1,8 q21 verso chemioterapia single-agent determinate prima della randomizzazione e a scelta del clinic fra: eribulina (1.4 mg/m2 [Nord America] o 1.23 mg/m2 [Europa] e.v. nei giorni 1 e 8 q21), vinorelbina (25 mg/m2 e.v. q7), capecitabina (10001250 mg/m2 per os 2 volte die nei gg 1-14 q21), gemcitabine (800-1200 mg/m2 nei giorni 1, 8, 15 q28).

Fattori di stratificazione:  numero di regimi di terapia precedentemente ricevute per la  advanced disease (2 or 3 vs. >3), metastasi encefaliche al basale (sì vs. no), area geografica (Nord America vs. resto del mondo). 

Il crossover a sacituzumab govitecan dopo progressione da chemioterapia non era concesso. 

In totale, 468 pazienti con carcinoma mammario metastatico triple negative e senza metastasi encefaliche sono state assegnate a ricevere sacituzumab govitecan (235 pazienti) o monochemioterapia (233 pazienti). 

Età mediana: 54 anni. Tutte le pazienti erano pre-trattate con taxani. 

Progression-free survival mediana:  5.6 mesi (95% IC, 4.3-6.3; 166 eventi) con sacituzumab govitecan e 1.7 mesi (95% IC, 1.5-2.6; 150 eventi) con la chemioterapia (hazard ratio per progressione o morte, 0.41; 95% IC, 0.32-0.52; P<0.001). 

Overall survival mediana: 12.1 mesi (95% IC, 10.7-14.0) con sacituzumab govitecan e 6.7 mesi (95% CI, 5.8-7.7) con la chemioterapia (hazard ratio per morte, 0.48; 95% IC, 0.38-0.59; P<0.001). 

Tasso di risposta: 35% con sacituzumab govitecan e 5% con la chemioterapia. 

Eventi avversi di grado ≥3: neutropenia (51% con sacituzumab govitecan e 33% con chemioterapia), leucopenia (10% e 5%), diarrea (10% e <1%), anemia (8% e 5%), e neutropenia febbrile (6% e 2%). 

Si sono verificate 3 morti per eventi avversi in ciascun gruppo di trattamento; nessuna morte è stata correlata al trattamento con sacituzumab govitecan.

Il trattamento con l’immunoconiugato sacituzumab govitecan è risultato superiore alla chemioterapia single-agent, sia in termini di PFS che di OS, in pazienti con carcinoma mammario metastatico triple negative.

Il sacituzumab govitecan è un first-in-class immunoconiugato anti Trop-2 e molti studi sono in corso in pazienti con carcinoma mammario, anche in stadio precoce:

  • setting neoadiuvante, malattia triple negative (NeoSTAR);
  • setting adiuvante (GBG102-SASCIA);
  • setting metastatico in combinazione con l’immunoterapia (Morpheus-TNBC e Saci-IO TNBC) o con inibitori di PARP (NCT04039230) nella malattia triple negative;
  • setting metastatico nella malattia luminale HER2-negativa (TROPiCS-02 [NCT03901339]).

Tossicità da ricordare: neutropenia e diarrea. 

Polimorfismi nel gene che codifica per l’uridina difosfato glucuronosiltransferasi 1A1 (es. omozigosi per UGT1A1*28) sono associati con la glucoronidazione di SN-38 con un rischio aumentato di tossicità ematologica con sacituzumab govitecan.

Pertanto, inibitori e induttori di  UGT1A1 vanno usati con cautela.  

Limiti dello studio ASCENT:  

  • Un certo numero di pazienti assegnati al braccio chemioterapia ha ritirato il consenso  prima del trattamento in studio o non ha cominciato il trattamento 
  • Il confronto di sacituzumab govitecan con vari agenti chemioterapici è condizionato da eterogeneità (in relazione ai diversi profili di tossicità) e lo studio non è adeguatamente potenziato per valutare tali differenze. 
  • Le biopsie tissutali erano opzionali prima di entrare nello studio.