Patologia mammaria
Martedì, 19 Febbraio 2019

Come si fa a chiamarla PANACEA?

A cura di Fabio Puglisi

Panacea, il rimedio per tutti i mali, è un acronimo un po’ troppo audace per uno studio che valuta una combinazione il cui beneficio era prevedibilmente ristretto a determinate caratteristiche di malattia: carcinoma mammario avanzato, HER2-positivo, PD-L1 positivo. Nell'era della medicina di precisione, mai nome fu più inappropriato per definire un trial clinico. 

Loi S, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab in trastuzumab-resistant, advanced, HER2-positive breast cancer (PANACEA): a single-arm, multicentre, phase 1b–2 trial. Lancet Oncol 2019; [Epub ahead of print]

Il carcinoma mammario HER2-positivo si caratterizza per grandi quantità di infiltrato di cellule T. Inoltre, è stato ipotizzato che la resistenza al trastuzumab potrebbe essere mediata da meccanismi immunitari. Lo studio PANACEA ha valutato sicurezza e attività antitumorale di pembrolizumab, un inibitore di PD-1, in combinazione con trastuzumab per il trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo avanzato resistente al trattamento anti-HER2.

Disegno: studio a braccio unico, multicentrico (11 Centri in 5 Paesi), di fase 1b-2.
Eleggibilità: donne con carcinoma mammario HER2-positivo avanzato in progressione durante la precedente terapia a base di trastuzumab, PS 0-1; disponibilità di biopsia di lesione metastatica per la valutazione centrale di PD-L1.

FASE 1B

  • Nella fase 1b, sono state arruolate pazienti con tumori PD-L1-positivi a due livelli di dose di pembrolizumab ev (3 + 3; 2 mg/kg e 10 mg/kg, ogni 3 settimane) in associazione a 6 mg/kg di trastuzumab ev.
  • Endpoint primario dello studio di fase 1b: tossicità dose-limitante e dose raccomandata per la fase 2; tuttavia, un emendamento del protocollo del 2015 ha indicato una dose flat di pembrolizumab di 200 mg ogni 3 settimane in tutti gli studi con il pembrolizumab.

FASE 2

  • Nella fase 2, sono state arruolate pazienti con tumori PD-L1-positivi e PD-L1-negativi ed è stata somministrata la dose flat di pembrolizumab in associazione a trastuzumab.
  • Endpoint primario dello studio di fase 2: percentuale di pazienti con PD-L1-positivi che ottenevano una risposta oggettiva.

In poco più di 2 anni (febbraio 2015-aprile 2017), l’accrual è stato il seguente:

  • Fase 1b: 6 pazienti (3+3; n = 3 hanno ricevuto 2 mg/kg di pembrolizumab, n = 3 hanno ricevuto 10 mg/kg di pembrolizumab)
  • Fase 2: 52 pazienti (n = 40 con tumori PD-L1-positivi, n = 12 con tumori PD-L1-negativi).

Risultati differenziati per endpoint:

  • Fase 1b: Non sono state osservate tossicità dose limitanti nelle coorti di dose testate.
  • Fase 2: follow-up mediano di 13.6 mesi (IQR 11.6-18.4) per i pazienti con tumori PD-L1-positivi e 12.2 mesi (7.9-12.2) per i pazienti con tumori PD-L1-negativi.
    Risposta obiettiva: 7/46 (15%, 90% CI 7-29) pazienti con patologia PD-L1-positiva, nessuna risposta tra le pazienti con patologia PD-L1-negativa. Inoltre, 4 pazienti (8%) hanno ottenuto una stabilità di malattia per più di 6 mesi dalla loro miglior risposta, con un controllo di malattia in 11 (24%) delle pazienti con patologia PD-L1-positiva. La durata media del controllo di malattia è stata 11.1 mesi.

Effetti collaterali: il più frequente, di qualsiasi grado, è risultato la fatigue (12 [21%] di 58 pazienti). Gli eventi avversi di grado 3-5 si sono verificati in 29 (50%) pazienti, correlati al trattamento in 17 (29%) e gravi in 29 (50%) pazienti. Tra i gravi, i più osservati sono stati: dispnea (n = 3 [5%]), polmonite (n = 3 [5%]), versamento pericardico (n = 2 [3%]) e infezione delle vie respiratorie superiori (n = 2 [3%]). Nella coorte con patologia PD-L1-negativa, si è verificato un decesso a causa della sindrome di Lambert-Eaton syndrome.

La combinazione di pembrolizumab e trastuzumab è risultata sicura e ha mostrato attività e beneficio clinico duraturo in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo e PD-L1 positivo, resistente al trastuzumab. 

Oltre allo stato di PD-L1, i livelli di linfociti infiltranti il tumore sono apparsi predittivi nel definire il beneficio dalla combinazione. 

Primo take-home-message: nell'era della medicina di precisione, non si può dare il nome PANACEA a uno studio sul trattamento. 

Limite principale dello studio è l’assenza di un braccio di controllo, con l’impossibilità di confrontarsi verso un regime contenente la chemioterapia. Inoltre, il campione esaminato è particolarmente piccolo e le paziente particolarmente pre-trattate, contesto non ideale per studiare l’immunoterapia.
Anche i confronti storici sono preclusi, dal momento che lo studio ha arruolato pazienti trattate con le terapie più recenti (T-DM1, pertuzumab).

Pertanto, altri studi sono necessari, possibilmente rivolti a una popolazione meglio selezionata (patologia PD-L1-positiva e numero contenuto di trattamenti pregressi).