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Patologia mammaria
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Effetti della terapia neoadiuvante sullo stato di HER2
Dopo chemioterapia e terapia anti-HER2 neoadiuvante per carcinoma mammario HER2-positivo, in alcuni pazienti, il residuo di malattia può risultare HER2-negativo quando il test viene ripetuto su campione operatorio. Per chiarire il significato clinico di tale rilievo, è stata condotta una analisi esploratoria dello studio di fase III KATHERINE.
Loibl S, et al. Adjuvant trastuzumab emtansine in HER2-positive breast cancer patients with HER2-negative residual invasive disease in KATHERINE. npj Breast Cancer (2022) 8:106;
Nello studio di fase III KATHERINE condotto in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo precedentemente trattati con terapia neoadiuvante (chemioterapia + terapia anti-HER2) e con evidenza di residuo di malattia alla chirurgia, il trattamento adiuvante con trastuzumab emtansina (T-DM1) ha dimostrato di ridurre il rischio di recidiva invasiva o di morte (IDFS*) di circa il 50% rispetto al trattamento con trastuzumab.
Un passaggio di stato di HER2 da positivo (su campione bioptico alla diagnosi) a negativo (su campione operatorio con residuo di malattia) è stato riportato in una certa quota (13-32%) di pazienti trattati con terapia neoadiuvante. Tuttavia, non è noto come tale fenomeno possa influenzare il beneficio dal trattamento adiuvante e, di conseguenza, l’outcome.
Campioni appaiati dello stesso paziente, ottenuti prima e dopo la terapia neoadiuvante rispettivamente da core biopsy e da chirurgia, erano disponibili in 1002 dei 1486 partecipanti allo studio KATHERINE e di questi, 845 sono stati considerati validi riguardo alla valutazione centralizzata dello stato di HER2.
*L’endpoint di questa analisi esploratoria è l’IDFS, definito come il tempo dalla randomizzazione alla prima evidenza di carcinoma invasivo ipsilaterale, recidiva ipsilaterale locoregionale o carcinoma invasivo controlaterale, recidiva a distanza, morte per qualsiasi causa. L’IDFS a 3 anni è stata stimata con il medodo di Kaplan–Meier. I valori di P non sono stati calcolati poiché le analisi erano di significato esploratorio.
Alla chirurgia, 53 casi sono risultati HER2-negativi sia in immunoistochimica che dopo esame ISH. Inoltre, altri 17 casi con score immunoistochimico 0–1+ ed esito ISH non noto sono stati considerati HER2-negativi data l’alta probabilità di assenza di amplificazione genica in tale sottogruppo.
Nella popolazione generale dello studio, indipendentemente dal trattamento ricevuto nella fase adiuvante (T-DM1 o trastuzumab), non sono emerse differenze in IDFS tra i 70 casi in cui si è avuta conversione dello stato di HER2 (da positivo a negativo) e i restanti casi senza conversione (positività di HER2 pre- e post-terapia neoadiuvante) (HR = 0.93; 95% CI: 0.50–1.71).
Nei 70/845 (8.3%) pazienti con residuo di malattia HER2-negativo alla chirurgia, si sono verificati 11 eventi IDFS fra i 42 pazienti trattati con trastuzumab (26.2%) verso nessun evento fra i 28 pazienti trattati con T-DM1, suggerendo che il T-DM1 non dovrebbe essere omesso in questa specifica popolazione.
Nel dettaglio, gli 11 eventi IDFS occorsi nel gruppo trattato con trastuzumab erano così distribuiti: 7 recidive a distanza, 1 recidiva al sistema nervoso centrale, 2 recidive loco-regionali, 1 carcinoma mammario controlaterale.
La IDFS a 3 anni fra i pazienti con residuo di malattia HER2-negativo nel braccio trastuzumab è risultata quindi del 70%.
In accordo ai risultati di una sotto-analisi dello studio KATHERINE, pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo che, dopo terapia neoadiuvante (chemioterapia + terapia anti-HER2), presentano un residuo di malattia HER2-negativo, traggono beneficio dall’impiego del T-DM1 (IDFS a 3 anni, 100% con T-DM1 vs 70% con trastuzumab).
L’esiguità della casistica impone di considerare tali risultati come descrittivi ed esploratori. Tuttavia, quanto osservato insieme al basso tasso di conversione (passaggio da HER2-positivo a HER2-negativo = 8.3%) suggerisce che ritestare lo stato di HER2 su residuo di malattia dopo terapia neoadiuvante non ha utilità clinica e non deve essere un requisito per la decisione in merito al trattamento adiuvante con T-DM1 in questo setting.
