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Patologia mammaria
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Grasso che pesa: il ruolo della composizione corporea nel trattamento con T-DXd
Il trattamento con trastuzumab deruxtecan (T-DXd) ha cambiato il paradigma terapeutico del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo e HER2-low. Tuttavia, non tutti i pazienti rispondono allo stesso modo: tossicità importanti e variabilità nell’efficacia clinica sono ben documentate. In questo scenario, un team israeliano ha esplorato un’ipotesi affascinante e poco indagata: il ruolo della composizione corporea nel predire efficacia e tossicità del T-DXd. Grasso viscerale, tessuto adiposo sottocutaneo, indice di massa corporea e sarcopenia sono stati analizzati con tecniche avanzate di imaging e software automatizzati di segmentazione. Il quesito è semplice, ma potenzialmente rivoluzionario: è possibile che il profilo adiposo di una paziente influenzi il comportamento di un farmaco così sofisticato?
Yaacobi Peretz S, et al. Body composition metrics as a determinant of trastuzumab deruxtecan related toxicity and response. NPJ Breast Cancer 2025;11(1):38. doi: 10.1038/s41523-025-00754-7.
Contesto clinico: T-DXd è un ADC (antibody-drug conjugate) costituito da un anticorpo anti-HER2 legato a un payload topoisomerasi I inibitore (deruxtecan), somministrato ogni 3 settimane alla dose di 5.4 mg/kg indipendentemente dalla composizione corporea. Sebbene efficace, è associato a tossicità significative (es. ILD, neutropenia, nausea).
Ipotesi: La distribuzione e densità dei tessuti adiposi sottocutaneo e viscerale (SAT/VAT) e la sarcopenia possono influenzare la farmacocinetica, la tossicità e la risposta al T-DXd, data la lipofilia del payload.
Disegno dello studio: Studio retrospettivo monocentrico su 48 pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo o HER2-low trattate con T-DXd presso il Tel Aviv Sourasky Medical Center tra gennaio 2020 e marzo 2024.
Criteri di inclusione: Donne ≥21 anni, PS ECOG 0–3, CT addominale disponibile entro 60 giorni dall'inizio del trattamento. Analisi della composizione corporea effettuata su immagini assiali a livello L3 tramite piattaforma DAFS (automated segmentation).
Misure raccolte:
- BMI (kg/m²)
- Skeletal Muscle Index (SMI, <41 cm²/m² = sarcopenia)
- Area e densità (HU) di SAT e VAT
Outcome primari:
- Riduzioni di dose e tossicità (secondo NCI-CTCAE v5.0)
- Risposta obiettiva (RECIST v1.1)
Analisi statistica: Modello multivariato di regressione logistica corretta per età, comorbidità e linea di terapia. OR, IC al 95% e p-value <0.05 considerati significativi.
Caratteristiche pazienti:
- Età mediana 62 anni (IQR 52–74)
- BMI medio 29.4 ± 7.5 kg/m²; 62% sovrappeso o obese
- 77% HER2-positivo, 23% HER2-low
- 77% sarcopeniche
Tossicità:
- 50% ha avuto una riduzione di dose
- 21% ospedalizzate per tossicità
- AEs ≥ G2: 57%, AEs ≥ G3: 21%
- Tasso di sospensione per tossicità: 14.6%
Composizione corporea e tossicità:
- Area SAT elevata → aumento rischio riduzione di dose (OR = 5.34, p = 0.032)
- Densità SAT media (ipodensa) → OR = 7.75, p = 0.014
- Area VAT elevata → OR = 5.52, p = 0.032
- Densità VAT bassa → OR = 10.02, p = 0.007; media → OR = 7.84, p = 0.015
- BMI ≥ 25 → OR = 4.97, p = 0.016
Composizione corporea e risposta:
- Area SAT elevata → minor probabilità di risposta obiettiva (OR = 0.22, p = 0.047)
- Nessuna associazione significativa con muscolatura o densità muscolare
Lo studio rappresenta la prima analisi sistematica dell'impatto della composizione corporea sugli esiti clinici delle pazienti affette da carcinoma mammario metastatico trattate con trastuzumab deruxtecan.
I risultati suggeriscono che parametri specifici come l’area e la densità del tessuto adiposo sottocutaneo (SAT) e viscerale (VAT), così come un indice di massa corporea (BMI) elevato, influenzano significativamente sia la tossicità che la risposta al trattamento. In particolare, le pazienti con elevati valori di SAT e VAT o con adiposità ipodensa hanno mostrato un rischio aumentato di riduzioni di dose e una minore probabilità di risposta obiettiva. La sarcopenia e le misure muscolari, invece, non sono risultate predittive in questo contesto.
Tali dati evidenziano che l’attuale pratica di calcolo del dosaggio basato esclusivamente sul peso corporeo può risultare inappropriata per una sottopopolazione di pazienti con composizione corporea sfavorevole. La lipofilia del payload deruxtecan giustifica biologicamente l’interazione osservata tra adiposità e farmacocinetica, suggerendo che l’adiposità agisca sia come serbatoio del farmaco sia come modulatore del suo rilascio sistemico, con potenziali ricadute cliniche rilevanti in termini di tossicità prolungata o attenuata efficacia.
Il lavoro si distingue per l’utilizzo di tecnologia avanzata di segmentazione automatica delle immagini TC, che ha consentito una misurazione oggettiva e riproducibile della composizione corporea, offrendo un approccio quantitativo finora poco esplorato.
Tuttavia, la natura retrospettiva dello studio e l’esiguo campione (48 pazienti) ne limitano la generalizzabilità, così come l’assenza di dati su abitudini alimentari, attività fisica e comorbidità. Pur in presenza di questi limiti, l’associazione robusta tra adiposità ipodensa e tossicità o mancata risposta offre uno spunto concreto per futuri studi prospettici.
Emergono importanti implicazioni cliniche: la valutazione della composizione corporea dovrebbe essere integrata nella routine oncologica per personalizzare la terapia con T-DXd, soprattutto nelle pazienti in sovrappeso o obese. Il riconoscimento precoce di profili a rischio potrebbe consentire strategie di dose-modulation, monitoraggi più stretti o interventi di supporto nutrizionale e fisico mirati, con l’obiettivo di ottimizzare l’equilibrio tra efficacia e tollerabilità. In un’epoca di medicina di precisione, la semplice informazione del “peso corporeo” appare ormai insufficiente per guidare le decisioni terapeutiche con farmaci ad alta complessità biologica come gli ADC.
