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Patologia mammaria
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Può un’analisi di sottogruppo guidare la terapia con inibitori di CDK4/6?
Lasciamo la risposta a un talentuoso giovane oncologo italiano: Francesco Schettini
Schettini F, et al. Overall survival of CDK4/6-inhibitors-based treatments in clinically relevant subgroups of metastatic breast cancer: systematic review and meta-analysis J Natl Cancer Inst 2020 [published online ahead of print]
L’associazione di inibitori CDK4/6 (CDK4/6i) e terapia endocrina ha dimostrato di prolungare la progression-free survival (PFS) nel trattamento di prima/seconda linea del carcinoma mammario metastatico luminale. Inoltre, alcuni studi hanno evidenziato un vantaggio in termini di overall survival (OS). Adesso è lecito interrogarsi se esistano sottogruppi che possano beneficiare più di altri.
Allo scopo di rispondere a questa domanda, è stata condotta una metanalisi degli studi randomizzati di fase II/III che hanno impiegato inibitori di CDK4/6 e terapia endocrina e che hanno riportato i dati di OS nel trattamento di I/II linea del carcinoma mammario luminale (HR+/HER2-negativo) metastatico in donne in pre/post-menopausa. Un’analisi di sottogruppo è stata effettuata per esplorare l’effetto delle diverse variabili. L’eterogeneità è stata indagata con l’I2.
L’analisi ha incluso 6 studi per un totale di 3421 pazienti.
Un chiaro beneficio in OS è stato osservato in pazienti:
- senza malattia viscerale (HR:0.68, 95%CI:0.54–0.85, I2=0.0%)
- con malattia viscerale (HR:0.76, 95%CI:0.65–0.89, I2=0.0%)
- con ≥3 siti metastatici (HR:0.75, 95%CI:0.60–0.94, I2=11.6%)
- con malattia endocrino-resistente (HR:0.79, 95%CI:0.67-0.93, I2=14.4%)
- con malattia endocrinosensibile (HR:0.73, 95%CI:0.61-0.88, I2=0.0%)
- con età <65 anni (HR:0.80, 95%CI:0.67-0.95, I2=0.0%)
- con età ≥65 anni (HR:0.71, 95%CI:0.53-0.95, I2=44.4%)
- in postmenopausa (HR:0.75, 95%CI:0.66-0.86, I2=0.0%)
- in pre/perimenopausa (HR:0.76, 95%CI:0.60-0.96, I2=0.0%)
- naïve per la chemioterapia (HR:0.72, 95%:0.55–0.93, I2=0.0%)
La combinazione di inibitori di CDK4/6i e terapia endocrina confrontata con la sola endocrinoterapia migliora l’OS independentemente dall’età (<65 vs ≥65 anni), dallo stato menopausale, dalla endocrinosensibilità e dal coinvolgimento viscerale, e dovrebbe costituire il trattamento prima scelta nel trattamento upfront della malattia luminale in stadio avanzato.
Nel dettaglio, il beneficio in OS con la terapia combinate (inibitori di CDK4/6 ed endocrinoterapia) ha prodotto una riduzione relativa del rischio di morte pari al 20% e al 29% in pazienti con età <65 e ≥65 anni.
Inoltre, è stata osservata una riduzione relativa del 24% e del 32% nel rischio di morte in pazienti con e senza malattia viscerale, e una riduzione relativa del 29% nel rischio di morte in pazienti con coinvolgimento osseo esclusivo (bone-only disease).
Il beneficio in OS è risultato paragonabile in pazienti in stato pre/peri-menopausale e in pazienti in stato post-menopausale, con una riduzione relativa del rischio di morte rispettivamente del 24% e del 25%.
Altrettanto importante la dimostrazione di beneficio in OS sia per le forme definite endocrinoresistenti (riduzione relativa del rischio di morte pari al 21%) che per quelle endocrinosensibili (riduzione relativa del rischio di morte pari al 27%). Va notato però che l’analisi della patologia endocrinoresistente si rifà unicamente ai risultati ottenuti con abemaciclib nello studio MONARCH 3. Per contro, nel setting endocrinosensibile, solo lo studio PALOMA 3 con il palbociclib ha ottenuto un vantaggio statisticamente significativo in OS. Inoltre, nessuno studio con abemaciclib era disponibile per questa analisi.
Fermo restando che non esistono studi che abbiano dimostrato la superiorità di un inibitore di CDK 4/6 rispetto ad un altro, alcuni spunti interessanti possono venire dall’approfondimento dell’evidenza disponibile:
- Le combinazioni con ribociclib potrebbero essere preferite nel setting premenopausale, avendo dato il contributo principale con lo studio MONNALEESA 7 che ha arruolato un totale di 672 pazienti in stato pre/perimenopausale, a differenza degli altri studi (108 e 114 nel PALOMA 3 e nel MONARCH 3, rispettivamente).
- Le combinazioni con abemaciclib potrebbero essere preferite nel trattamento di tumori endocrino-resistenti, in ragione del fatto che abemaciclib è l’unico inibitore di CDK4/6 che abbia mostrato un effetto significato in questo contesto.
In ultimo, va ricordato come la chemioterapia upfront sia da evitare come prima scelta per la malattia luminale metastatica. Oltre ad essere potenzialmente più tossica e meno efficace, rischia di ridurre il beneficio in OS del trattamento con inibitori di CDK 4/6.
