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Patologia mammaria
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Non basta un hazard ratio di 0.7 per promuovere un farmaco tra le nuove promesse
Lo studio di fase III SANDPIPER ha valutato il ruolo di taselisib (GDC-0032), un potente inibitore selettivo di PI3K, in combinazione con il fulvestrant nel trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico ER-positivo, HER2-negativo e con mutazione di PIK3CA. Risultati statisticamente significativi ma clinicamente deludenti.
Dent S, et al. Phase III randomized study of taselisib or placebo with fulvestrant in estrogen receptor-positive, PIK3CA-mutant, HER2-negative, advanced breast cancer: the SANDPIPER trial. Ann Oncol 2020 (Published online, ahead of print).
Taselisib, un potente inibitore selettivo delle isoforme PI3K α-, δ- e γ- di classe I, ha una maggiore efficacia in vitro contro le isoforme e le cellule PI3Kα mutate rispetto a quelle con PI3Kα wild-type. Uno studio di fase I che ha impiegato taselisib come agente singolo ha mostrato attività in pazienti con carcinoma mammario mutato per PIK3CA. Uno studio di fase II a braccio singolo ha evidenziato tassi di risposta più elevati dopo trattamento con taselisib e fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario mutato per PIK3CA rispetto a a pazienti con tumori PIK3CA wildtype.
Lo studio di fase III SANDPIPER mirava a valutare l'efficacia clinica di taselisib più fulvestrant vs placebo più fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario avanzato ER+, HER2- e con mutazione di PIK3CA.
Popolazione in studio: donne in postmenopausa con recidiva/progressione di malattia durante o dopo trattamento con inibitore dell'aromatasi
Randomizzazione (2:1): taselisib (4 mg; braccio taselisib) vs placebo (braccio placebo) in associazione a fulvestrant (500 mg). Le pazienti con presenza di mutazione su DNA tumorale per PIK3CA (test di mutazione centralizzato cobas® PIK3CA su materiale fissato in formalina e incluso in paraffina), sono state randomizzate separatamente da quelle senza mutazioni rilevabili. Le mutazioni di PIK3CA sono state anche analizzate su biopsia liquida (ctDNA) utilizzando il test di FoundationOne®.
Fattori di stratificazione: malattia viscerale, sensibilità endocrina, regione geografica.
Endpoint primario: sopravvivenza libera da progressione (INV-PFS) valutata dallo sperimentatore in pazienti con mutazione documentata di PIK3CA su DNA tumorale.
Endpoint secondari: tasso di risposta obiettiva, sopravvivenza globale, tasso di beneficio clinico, durata della risposta obiettiva, PFS dopo revisione centrale indipendente in cieco (BICR-PFS), safety e tempo al deterioramento della qualità della vita.
La popolazione intent-to-treat con tumori mutati per PIK3CA ha compreso 516 pazienti (braccio placebo: n = 176; braccio taselisib: n = 340).
L'INV-PFS è risultata significativamente più lunga nel braccio taselisib (7.4 mesi [95% IC, 7.26-9.07]) rispetto al braccio placebo (5.4 mesi [95% IC, 3.68-7.29]) (HR stratificato 0.70; 95% IC, 0.56-0.89; P = 0.0037). Il risultato è stato confermato dalla valutazione centralizzata, BICR-PFS (HR 0.66).
Gli endpoint secondari, inclusi il tasso di risposta obiettiva, il tasso di beneficio clinico e la durata della risposta obiettiva, hanno mostrato miglioramenti consistenti nel braccio con taselisib.
In particolare, tra le pazienti nella coorte con mutazione di PIK3CA e malattia misurabile, la risposta obiettiva (CR o PR) è stata più alta con il taselisib (28%) rispetto al placebo (11.9%; IC 95%, 8.4-23.8).
Al cutoff clinico, i dati sull'OS erano immaturi. Un totale di 116 pazienti nella coorte con mutazione di PIK3CA erano morte (braccio placebo: 24.4%; braccio taselisib: 21,5%).
La safety è stata valutata in tutte le pazienti randomizzate che hanno ricevuto almeno una dose di taselisib/placebo + fulvestrant indipendentemente dallo stato di mutazione PIK3CA (n = 629). Gli eventi avversi gravi sono stati inferiori nel braccio placebo vs taselisib (8.9% vs 32%). Ci sono state più interruzioni (braccio placebo: 2.3%; braccio taselisib: 16.8%) e più riduzioni della dose (braccio placebo: 2.3%; braccio taselisib: 36.5%) nel braccio taselisib.
Una componente interessante dello studio è stata la valutazione della mutazione di PIK3CA su ctDNA. Delle 631 pazienti arruolate, 339 su 598 campioni di plasma analizzati presentavano mutazioni rilevabili di PIK3CA, con 66 aventi ≥2 mutazioni di PIK3CA. La concordanza complessiva tra il tumore e la positività alla mutazione del ctDNA è stata del 79.7%. Laddove i tumori sono stati classificati come mutati per PIK3CA in base all'analisi dei tessuti, il 78.2% dei pazienti presentava anche mutazioni rilevabili su ctDNA. Novantuno pazienti con mutazione di PIK3CA su tessuto tumorale non presentavano mutazioni rilevabili su ctDNA (21.8%).
Dodici pazienti con mutazione non rilevata dall'analisi del tessuto tumorale presentavano mutazioni rilevabili di PIK3CA mediante analisi ctDNA (13.3%).
Lo studio SANDPIPER ha raggiunto il suo endpoint primario; tuttavia, la combinazione di taselisib più fulvestrant non ha utilità clinica dal momento che il modesto beneficio osservato (delta in PFS: 2 mesi, 7.4 vs 5.5 mesi) non giustifica l’incremento assoluto (23%) in termini di eventi avversi gravi.
Non è bastato quindi il vantaggio relativo (HR 0.70) a promuovere taselisib nel novero delle nuove promesse terapeutiche.
Interessante il confronto tra lo studio SANDPIPER e lo studio SOLAR-1. In quest’ultimo, l'efficacia di fulvestrant più alpelisib è stata ottenuta in una popolazione di pazienti simile.
- Sia SANDPIPER che SOLAR-1 hanno raggiunto i loro endpoint primari, con miglioramenti statisticamente significativi in PFS nella popolazione con mutazione PIK3CA (SANDPIPER: HR 0.70; P = 0.0037; SOLAR-1: HR 0.65; P = 0.001). Tuttavia, le pazienti trattati con alpelisib più fulvestrant hanno ottenuto una PFS di 11 mesi (vs i 5.7 mesi del braccio con placebo più fulvestrant).
- Inoltre, le curve di Kaplan-Meier relative alla PFS per i bracci alpelisib più fulvestrant vs placebo più fulvestrant in SOLAR-1 sono rimaste separate, mentre le curve per i bracci taselisib vs placebo in SANDPIPER sono convergenti, coerentemente con un beneficio clinicamente più significativo in SOLAR-1.
Alcuni spunti interessanti dalla analisi della mutazione su ctDNA.
- L'HR è risultato più favorevole per le pazienti che avevano mutazioni PIK3CA rilevate da ctDNA rispetto a quelle con mutazioni rilevate su tessuto (HR 0.62 vs 0.70, rispettivamente).
- Le pazienti con ≥2 mutazioni PIK3CA rilevabili mediante analisi ctDNA avevano un HR più favorevole per INV-PFS e un ORR più alto rispetto a quelli con una singola mutazione, suggerendo chele pazienti con ≥2 mutazioni PIK3CA possono trarre un maggiore beneficio clinico dalla Inibizione di PI3K.
