Patologia mammaria
Martedì, 19 Aprile 2016

Una lezione impartita dall'ALTTO

A cura di Fabio Puglisi

Una lezione sullo sviluppo dei farmaci antitumorali arriva dall'ALTTO, trial di terapia adiuvante nel carcinoma mammario HER2 positivo. Attivato nel 2007, lo studio ha scontato l'audacia di aver riposto nel lapatinib aspettative di fattibilità (alias tollerabilità) e di efficacia, caratteristiche che l'inibitore tirosinchinasico non ha confermato.

Piccart-Gebhart M, et al. Adjuvant Lapatinib and Trastuzumab for Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization Trial. J Clin Oncol 2016;34:1034-42.

Il 2005 è l'anno che l'oncologia ricorderà sempre per la presentazione emozionante dei risultati sull'impiego del trastuzumab nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario HER2 positivo. In particolare, con l'aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia (in combinazione o in sequenza) si dimostrava una riduzione del 50% nel rischio di recidiva rispetto a quanto osservato con la sola chemioterapia.

Nel 2007, a due anni di distanza, partiva lo studio ALTTO (Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab
Treatment Optimization trial), basato su pressupposti preclinici e clinici che avevano fatto ipotizzare un ruolo potenzialmente vantaggioso per il lapatinib, agente orale con azione inibitoria sulla porzione tirosinochinasica di HER1 e HER2. 

Disegno dello studio: internazionale, intergruppo, open-label, randomizzato di fase III. Bracci di trattamento a confronto, tutti della durata di un anno:

  • Trastuzumab (loading dose di 4 mg/kg e, a seguire, 2 mg/kg/settimana durante la chemioterapia oppure loading dose di 8 mg/kg e, a seguire, 6 mg/kg q21 quando impiegato da solo)
  • Lapatinib (750 mg die durante la chemioterapia e, a seguire, 1500 mg die quando impiegato da solo)
  • La sequenza dei due agenti (trastuzumab → lapatinib), iniziando con 12 dosi di trastuzumab seguite, dopo 6 settimane di washout, da 34 settimane di lapatinib alla dose di 1500 mg die
  • La combinazione dei due agenti con il trastuzumab alle dosi citate e il lapatinib alla dose di 750 mg die durante la chemioterapia (ridotto rispetto alla dose iniziale di 1000 mg die, a seguito della tossicità osservata, specie in termini di diarrea) 

Gli sperimentatori potevano adottare una delle seguenti strategie terapeutiche:

  • Avvio della terapia anti-HER2 al completamento della chemioterapia (disegno 1)
  • Avvio della terapia anti-HER2 in concomitanza con la chemioterapia nella fase di trattamento con  paclitaxel o docetaxel (disegno 2)
  • Regime senza antracicline con 6 cicli di docetaxel e carboplatino e terapia anti-HER2 somministrata in concomitanza alla chemioterapia (disegno 2B, introdotto verso la fine del periodo di arruolamento  per i Centri nordamericani)

Endpoint primario: disease free survival (DFS)

Tra giugno 2007 e luglio 2011, sono state arruolate 8381 pazienti. Nel 2011, a seguito della futilità nel poter dimostrare la non inferiorità del lapatinib rispetto al trastuzumab, il braccio con il solo lapatinib è stato chiuso e alle pazienti libere da malattia è stata offerta la possibilità di ricevere il trastuzumab.

In accordo a quanto specificato da protocollo, l'analisi prevista dopo un follow-up mediano di 4.5 anni, ha evidenziato una riduzione del 16% nella DFS confrontando Lapatinib+Trastuzumab verso Trastuzumab (555 eventi DFS; HR 0.84; 97.5% IC, 0.70-1.02; P = 0.048, risultato non significativo in base al disegno statistico che prevedeva un valore di P ≤0.025).

Una riduzione del  4% è stata osservata confrontando Trastuzumab→Lapatinib verso Trastuzumab (HR 0.96; 97.5% IC 0.80-1.15; P = 0.61).

Le pazienti trattate con Lapatinib hanno sperimentato più effetti collaterali, in termini di diarrea, rash cutaneo e tossicità epatica. L'incidenza di cardiotossicità è stata bassa in tutti i bracci di trattamento.

In un'analisi post-hoc, almeno il 92% delle pazienti nei vari bracci è stato in grado di ricevere ≥85% della dose pianificata di trastuzumab, mentre tra il 66% e il 76% a seconda del braccio di terapia ha potuto ricevere ≥85% della dose prevista di lapatinib. 

In accordo ai risultati dello studio ALTTO, il miglioramento in disease free survival osservato con la combinazione di lapatinib e trastuzumab nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario HER2 positivo è:

  • non significativo dal punto di vista statistico
  • irrelevante dal punto di vista clinico (beneficio modesto e gravato da tossicità) 

Inoltre, la non inferiorità della sequenza trastuzumab → lapatinib rispetto al trastuzumab non è stata dimostrata.

Un anno di trastuzumab adiuvante rimane lo standard terapeutico. 

Lo studio ALTTO, pur essendo negativo riguardo al risultato sperato, fornisce informazioni rilevanti:

  • Nella sperimentazione di nuovi agenti antitumorali, il passaggio in fase adiuvante richiede una valutazione attenta, possibilmente filtrando le evidenze precliniche e cliniche disponibili
  • L'outcome di pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo in stadio precoce è notevolmente migliorato come testimoniato dall'overall survival a 4 anni di circa il 95%. Inoltre, la disease free survival osservata nel braccio di controllo dell'ALTTO è superiore rispetto a quella dei precedenti studi con trastuzumab adiuvante
  • Dal punto di vista metodologico, il miglioramento nell'outcome genera maggiore difficoltà nell'evidenziare gli effetti di un nuovo agente terapeutico, richiedendo studi di grandi dimensioni e periodi di osservazione più lunghi