Patologia mammaria
Martedì, 31 Maggio 2016

C'erano una volta le cellule tumorali disposte in fila indiana

A cura di Fabio Puglisi

C'erano una volta le cellule tumorali disposte in fila indiana. La storia del carcinoma mammario lobulare infiltrante potrebbe cominciare così ma, come in tutti i racconti affascinanti, ci aspettiamo  uno svolgimento della trama con sorprese e colpi di scena.

Desmedt C, et al. Genomic Characterization of Primary Invasive Lobular Breast Cancer. J Clin Oncol 2016;34:1872-81. 

Il carcinoma lobulare, nelle varie casistiche, costituisce fino al 15% di tutte le forme invasive di carcinoma mammario. 
La principale caratteristica che lo contraddistingue e lo distingue dall'istotipo duttale infiltrante è la perdita della normale adesione cellula-cellula e la conseguente incapacità delle cellule nel formare strutture ghiandolari.  Da un punto di vista molecolare, la mutazione di CDH1 nonchè la perdita di mRNA o di espressione proteica della molecola di adesione E-caderina contribuiscono a definire le peculiarità fenotipiche.  Fino al 95% dei carcinomi lobulari presentano qualche forma di alterazione dell'E-caderina.

La maggioranza dei carcinomi lobulari infiltranti si presenta nella variante classica, caratterizzata da un grado istologico basso e da un indice mitotico basso-intermedio.  Varianti meno comuni, come la solida e le forme miste non classiche, possono mostrare un grado istologico elevato ed essere associate a una prognosi peggiore.

Quasi tutti i carcinomi lobulari esprimono i recettori ormonali (ER, PgR) mentre solo raramente è presente uno stato di HER2 positivo. E' verosimile che la perdita di CDH1, associata a una maggiore invasività e capacità di metastatizzazione, sia la spiegazione della simile o peggiore prognosi delle pazienti con carcinoma lobulare infiltrante rispetto alle pazienti con carcinoma duttale infiltrante, a parità di stadio alla diagnosi. Inoltre, il carcinoma lobulare infiltrante metastatico presenta un pattern di metastatizzazione peculiare, con localizzazioni ovariche, al tratto gastrointestinale e al peritoneo.  

Diversi studi hanno esaminato il profilo molecolare che distingue i carcinomi lobulari dai duttali. Tuttavia, con l'eccezione della perdita di CDH1, pochi altri elementi distintivi sono stati identificati.

Uno studio ha analizzato il genoma della più grande coorte di carcinomi lobulari invasivi studiata ad oggi. In particolare, 430 tumori sono stati analizzati per la presenza di mutazioni e 170 per aberrazioni del numero di copie.



E' stata riscontrata un'alta frequenza di mutazioni di CDH1: 65% dei tumori. Un'alterazione in uno dei tre geni chiave del pathway di PI3K (PIK3CA, PTEN, AKT1) è stata osservata in più della metà dei casi. HER2 e HER3 sono risultati mutati nel 5.1% e nel 3.6% dei tumori, con la maggiorparte delle mutazioni aventi un ruolo attivante il pathway di HER2. Nel 9% e nel 25% de campioni, l'analisi ha evidenziato mutazioni di FOXA1 e guadagni di copie del gene di ESR1. Tutte queste alterazioni geniche erano più frequenti nei carcinomi lobulari infiltranti rispetto ai carcinomi duttali infiltranti. In particolare, le forme miste non classiche di carcinoma lobulare infiltrante si caratterizzavano maggiormente per le mutazioni di HER2. D'altro canto, nella variante solida sono stati osservati più guadagni di copie di ESR1.

Le analisi di sopravvivenza hanno rivelato che  guadagni in cromosoma 1q e 11p avevano un ruolo prognostico indipendente e che le mutazioni di HER2 e AKT1 si associavano a un rischio aumentato di  recidiva precoce. 

Il carcinoma lobulare infiltrante presenta caratteristiche mutazionali distinte da quelle del carcinoma duttale infiltrante.
La caratteristica della mancata coesione cellulare, legata alle alterazioni di CDH1, è soltanto la più evidente delle manifestazioni fenotipiche del carcinoma lobulare infiltrante (alias le cellule si dispongono in fila indiana, sono immerse nello stroma e non manifestano la tendenza a formare tubuli).

Oggi sappiamo che nelle cellule del carcinoma lobulare infiltrante si possono osservare alterazioni di PI3K e dei membri della famiglia HER/ERBB, o incrementi della copia di ESR1. Caratteristiche molecolari queste, non riflesse nell'espressione fenotipica, ma estremanente interessanti per le chiavi di lettura che possono fornire. 

Data la più alta prevalenza di mutazioni di HER2, HER3 e AKT1 nei lobulari infiltranti rispetto ai duttali infiltranti e considerata la disponibilità di farmaci specifici diretti contro tali alterazioni, si aprono  scenari terapeutici molto interessanti.