Patologia mammaria
Martedì, 13 Settembre 2016

Cosa unisce suore, "fertility day" e carcinoma mammario?

A cura di Fabio Puglisi

Più di due secoli fa, Bernardino Ramazzini (1633-1714), primo grande epidemiologo di malattie professionali, osservava che il cancro della mammella era più frequente tra le suore. Oggi, a pochi giorni dal "Fertility Day", riportiamo i risultati di una metanalisi che analizza l'associazione tra fattori riproduttivi e rischio di carcinoma mammario.

Lambertini M, et al Reproductive behaviors and risk of developing breast cancer according to tumor subtype: A systematic review and meta-analysis of epidemiological studies. Cancer Treat Rev 2016;49:65-76. 

I diversi sottotipi di carcinoma mammario si distinguono principalmente per l'espressione dei recettori ormonali (ER e PgR) e per lo stato di HER2. Da anni è noto che i diversi fattori riproduttivi sono associati al rischio di sviluppare carcinoma ma poco si conosce riguardo all'associazione con specifici sottotipi.  

Attraverso una riceca su PubMed e su Embase sono stati identificati gli studi epidemiologici che valutavano l'impatto di parità e/o età alla prima gravidanza e/o allattamento sul rischio di carcinoma mammario. Sono stati selezionati gli studi con informazione sullo stato dei recettori ormonali e di HER2.

Definizione dei sottotipi:

  • luminali (recettori ormonali-positivi, indipendentemente dallo stato di HER2)
  • HER2 (recettori ormonali-negativi, HER2-positivi)
  • Triple-negative (recettori ormonali-negativi, HER2-negativi).

Definizione delle categorie relative ai fattori riproduttivi:

  • nulliparità verso almeno una gravidanza
  • età alla prima gravidanza ≤ 24 anni verso >24 anni
  • allattamento (sì verso no), indipendentemente dalla durata

Le stime del rischio sono state definite in modo cumulativo (pooled odds ratio [pOR] e intervalli di confidenza al 95% [IC]).



La metanalisi ha valutato 15 studi, includendo 21941 pazienti con carcinoma mammario e 864177 controlli.

  • Parità: riduzione del 25% nel rischio di sviluppare una forma luminale (pOR 0.75; 95% IC, 0.70-0.81; p<0.0001). Nessun effetto protettivo è stato osservato per il carcinoma HER2 positivo (pOR 0.90; 95% IC, 0.69–1.16; p = 0.36) o per il carcinoma triple-negative (pOR 1.01; 95% IC, 0.87–1.17; p = 0.89)
  • Età avanzata alla prima gravidanza: incremento del 15% nel rischio di sviluppare una forma luminale (pOR 1.15; 95% IC, 1.00-1.32; p=0.05). Nessuna associazione significativa è stata osservata con il carcinoma HER2-positivo (pOR 0.91; 95% IC, 0.72–1.16, p=0.41) nè con il carcinoma triple-negative  (pOR 0.94; 95% IC, 0.80–1.11; p=0.45)
  • Allattamento: riduzione rispettivamente del 23% e del 21% nel rischio di sviluppare una forma luminale (pOR 0.77; 95% IC, 0.66-0.88; p=0.003) o una forma triple-negative (pOR 0.79, 95% IC, 0.66-0.94; p=0.01). Nessuna associazione significativa è stata osservata con il carcinoma HER2-positivo (pOR 0.78; 95% IC, 0.59–1.03; p = 0.07)



Il ruolo dei fattori riproduttivi nell'influenzare il rischio di carcinoma mammario varia in base al sottotipo biologico:

  • Parità, allattamento ed età alla prima gravidanza condizionano il rischio di contrarre forme luminali.
  • L'allattamento risulta protettivo anche per le forme triple negative.

Il valore della metanalisi, la prima che valuta l'associazione tra fattori riproduttivi e rischio di sviluppare specifici sottotipi di carcinoma mammario, risiede nei messaggi che possono essere forniti riguardo ad attitudini modificabili. Inoltre, l'analisi supporta alcune ipotesi a chiarimento della diversa distribuzione dei sottotipi fra diverse etnie. In particolare, la minore incidenza di forme luminali e la maggiore incidenza di forme triple-negative fra le donne afro-americane troverebbe una spiegazione nella parità e nella ridotta attitudine all'allattamento. 

Detti i pregi, segnaliamo alcuni limiti dello studio:

  • Metanalisi di studi epidemiologici (di coorte e caso-controllo) con informazioni ricavate dalle pubblicazioni e non dai database. Non si dispone di dati individuali. 
  • Dati mancanti su possibili fattori confondenti (razza/etnia, numero di figli, età precisa alla prima gravidanza, durata dell'allattamento) 
  • Caratterizzazione biologica basata sulla valutazione immunoistochimica
  • Co-presenza di iperespressione di HER2 ed espressione dei recettori ormonali classificata fra le forme luminali