Patologia mammaria
Martedì, 10 Gennaio 2017

Questo matrimonio non s'ha da fare

A cura di Fabio Puglisi

T-DM1 e pertuzumab, due perle di terapia anti-HER2, erano promessi sposi nel trattamento di prima linea del carcinoma mammario HER2-positivo. Certi matrimoni, però, non possono essere celebrati.

Perez EA, et al. Trastuzumab Emtansine With or Without Pertuzumab Versus Trastuzumab Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive, Advanced Breast Cancer: Primary Results From the Phase III MARIANNE Study. J Clin Oncol 2017;35:141-148. 

Trastuzumab e pertuzumab sono anticorpi monoclonali anti-HER2. T-DM1 è un coniugato anticorpo-farmaco che combina le proprietà del trastuzumab con l'attività citotossica del DM1 (emtansina).  

Il T-DM1 ha dimostrato efficacia e sicurezza incoraggianti in uno studio di fase II condotto su pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo metastatico non precedentemente trattate.   Inoltre, la combinazione di T-DM1 e pertuzumab ha mostrato attività sinergica in modelli di colture cellulari e un sicurezza accettabile in uno studio di fase Ib e di fase II.  

Il MARIANNE è uno studio di fase III che ha arruolato 1095 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio avanzato, non precedentemente trattate per la malattia avanzata.

Quesito principale dello studio: Nel trattamento di prima linea del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, i regimi contenenti T-DM1 sono migliori (superiori) o almeno non inferiori alla terapia a base di trastuzumab e taxani?

Randomizzazione (1:1:1):

  • Trastuzumab + taxano (braccio di controllo)
  • T-DM1 + placebo
  • T-DM1 + pertuzumab

Endpoint primario: progression-free survival (PFS), valutazione indipendente.  

  • Confronto tra regimi contenenti T-DM1 verso trastuzumab + taxani
    • Margine di non inferiorità per il limite superiore del 97.5% IC: HR 1.18.
    • HR target per superiorità: 0.75
  • Confronto tra T-DM1 + pertuzumab verso T-DM1
    • HR target per superiorità: 0.73

T-DM1 e T-DM1 + pertuzumab si sono rivelati non inferiori in termini di PFS confrontati con  trastuzumab + taxano. Nessun braccio sperimentale ha mostrato superiorità in termini di PFS rispetto al braccio di controllo.

  • PFS mediana: 13.7 mesi (trastuzumab + taxano), 14.1 mesi  (T-DM1), 15.2 mesi (T-DM1 + pertuzumab).
  • Hazard ratio stratificato
    • (T-DM1 verso trastuzumab/taxano): 0.91, 97.5% IC: 0.73-1.13, P value = 0.31;
    • (T-DM1/pertuzumab verso trastuzumab/taxano): 0.87, 97.5% IC, 0.69-1.08, P value = 0.14;
    • (T-DM1/pertuzumab verso T-DM1): 0.91; 97.5% IC 0.73-1.13
  • Tasso di risposta: 67.9% (trastuzumab + taxano), 59.7% (T-DM1), 64.2% (T-DM1 + pertuzumab)
  • Durata mediana della risposta: 12.5 mesi (trastuzumab + taxano), 20.7 mesi (T-DM1), 21.2 mesi (T-DM1 + pertuzumab)

Gli eventi avversi di grado ≥ 3  sono stati numericamente più frequenti nel braccio di controllo (54.1%) rispetto al braccio con T-DM1 (45.4%) e al braccio con T-DM1 + pertuzumab (46.2%). Un numero minore di pazienti ha interrotto il trattamento per tossicità nei bracci con T-DM1 e, negli stessi bracci, la qualità di vita si è mantenuta più a lungo.

 

Sulla base delle indicazioni ricevute dallo studio MARIANNE, i bravi suggeriscono che il matrimonio tra T-DM1 e pertuzumab non s'ha da fare. 

Infatti, nel contesto clinico del trattamento di prima linea del carcinoma mammario HER2-positivo, lo studio MARIANNE non ha evidenziato alcun vantaggio in termini di PFS impiegando regimi contenenti T-DM1 rispetto al trattamento con trastuzumab e taxani.

Per di più, lo studio è fuori contesto perchè non confronta tali regimi con l'attuale standard in prima linea (combinazione di trastuzumab/pertuzumab/taxani).

Spunti di riflessione utili derivano dalle possibili speculazioni per motivare la mancata dimostrazione di superiorità con i regimi a base di T-DM1.

Quali fattori possono spiegare il mancato guadagno in PFS con i regimi contenenti T-DM1 rispetto al trattamento con trastuzumab/taxano?

  • Analizzando il meccanismo d'azione del T-DM1, l'azione combinata esercitata dal trastuzumab (mediante l'antibody-dependent cellular cytotoxicity e l'interferenza con la pathway di segnale HER2) unita alla citotossicità del DM1 (derivato della emtansina), privilegia un'attività citotossica più mirata, rinunciando agli effetti chemioterapia tradizionale. 
    • Rinunciare alla chemioterapia classica (non veicolata sulle cellule tumorali attraverso il legame trastuzumab/recettore) può avere un peso maggiore nelle forme con eterogeneità di espressione di HER2.
    • Alcuni fattori potrebbero inoltre contribuire ad un minore effetto del DM1:
      • difetti di internalizzazione del complesso HER2–T-DM1
      • difetti di traffico endosomiale del complesso HER2–T-DM1
      • difetti nella degradazione lisosomiale di T-DM1
      • aumentata espressione delle pompe di espulsione dei farmaci (mdr)

Conferma confortante è il profilo di tossicità del T-DM1.