Patologia mammaria
Martedì, 27 Giugno 2017

Se non risponde, insisti

A cura di Fabio Puglisi

Cosa succede in caso di non risposta dopo chemioterapia neoadiuvante per carcinoma mammario HER2 negativo? La prognosi è necessariamente pregiudicata? Che non sia il caso di insistere con ulteriore chemioterapia?

Masuda N, et al. Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy. N Engl J Med 2017;376:2147-2159.

Le pazienti con residuo di malattia dopo chemioterapia neoadiuvante per carcinoma mammario HER2-negativo hanno usualmente una prognosi peggiore. In tale contesto, non si dispone di evidenza scientifica a sostegno dell’aggiunta di un trattamento chemioterapico adiuvante.
In particolare, il tasso di risposta patologica completa (pCR) dopo terapia con antracicline e taxani varia tra il 13 e il 22% nelle diverse casistiche e fra le pazienti che non sperimentano una pCR si stima un rischio di recidiva tra il 20 e il 30%.
Usualmente, indipendentemente dalla risposta ottenuta, le pazienti trattate in fase neoadiuvante ricevono la radioterapia e il trattamento ormonale adiuvante secondo indicazione. Il ruolo della chemioterapia adiuvante dopo trattamento neoadiuvante non è altrettanto definito.

Al fine di valutare il ruolo della capecitabina adiuvante in tale contesto terapeutico, lo studio CREATE-X ha arruolato 910 pazienti con patologia mammaria HER2-negativa e residuo di carcinoma invasivo dopo chemioterapia neoadiuvante a base di antracicline, taxani o entrambi

Disegno dello studio: randomizzato, multicentrico, open-label, di fase III.

Regimi di chemioterapia neoadiuvante concessi:
Almeno 4 cicli a base di antracicline o uno dei seguenti regimi: FEC100 x 3 e, a seguire, docetaxel 75 mg/m2 x 3; FEC x 3 e, a seguire docetaxel 75 mg/m2 e ciclofosfamide 600 mg/m2 (TC) x 3; TC x 3 e, a seguire, FEC x 3; oppure, TC x 4 cicli.

Randomizzazione (1:1):

  • Braccio di controllo: trattamento endocrino e radioterapia se indicati, senza capecitabina.
  • Braccio sperimentale: trattamento endocrino e radioterapia se indicati, con l’aggiunta di capecitabina alla dose di 1250 mg/m2 due volte al giorno ogni 3 settimane per 6-8 cicli.
    Il trattamento endocrino era concesso in concomitanza alla capecitabina. Il trattamento radiante poteva essere effettuato prima o dopo la randomizzazione e poteva essere erogato in concomitanza con il trattamento endocrino.

Endpoint primario: disease-free survival definita come il tempo dalla randomizzazione all’insorgenza di recidiva, sviluppo di un secondo tumore o morte per qualsiasi causa.

Analisi statistica:
L’hazard ratio per l’analisi della disease-free survival nel gruppo trattato con capecitabina è stato fissato a 0.74. In accordo alle previsioni di arruolamento, e ponendo il valore di beta a 0.2 e il valore di alfa a 0.05 (a due code), è stato calcolato un sample size di 427 pazienti per braccio.
Inoltre, è stata pre-pianificata una analisi ad interim di efficacia a 2 anni.

Da febbraio 2007 a luglio 2012 sono state arruolate 910 patients (606 pazienti da 62 istituzioni giapponesi e 304 pazienti da 22 istituzioni sudcoreane).
Sulla base dell’analisi ad interim di sicurezza che ha coinvolto le prime 50 pazienti trattate con 6 cicli di capecitabina, nel 2010 l’independent data and safety monitoring committee ha raccomandato che il trattamento poteva essere esteso a 8 cicli (24 settimane)
Di conseguenza, 159 pazienti sono state trattate con 6 cicli e 283 con 8 cicli.
Lo studio è stato interrotto precocemente (marzo 2015), a seguito dei risultati dell’analisi ad interim pre-specificata che ha incontrato l’endpoint primario.
Il follow-up mediano è risultato pari a 3.6 anni.
Il tasso di disease-free survival a 3 anni è stato pari a 82.8% vs. 73.9%, rispettivamente per braccio con capecitabina e braccio di controllo.
L’analisi finale ha mostrato una superiorità in termini di disease-free survival (endpoint primario) nel gruppo capecitabina rispetto al gruppo controllo (74.1% vs. 67.6% delle pazienti vive e libere da recidiva o da secondo tumore a 5 anni; hazard ratio 0.70, 95% IC 0.53-0.92; P = 0.01).
Il beneficio con l’impiego di capecitabina adiuvante è stato osservato anche in termini di overall survival, endpoint secondario (OS a 5 anni: 89.2% vs. 83.6%; hazard ratio 0.59, 95% CI, 0.39-0.90; P = 0.01).
Fra le pazienti con patologia triple negative, il tasso di disease-free survival è risultato del 69.8% nel gruppo capecitabina rispetto al 56.1% nel gruppo controllo (hazard ratio 0.58; 95% IC 0.39-0.87). Il beneficio è stato osservato anche in termini di overall survival (78.8% vs. 70.3%, hazard ratio 0.52; 95% IC 0.30-0.90).
Fra gli effetti collaterali, l’hand–foot syndrome è risultata la manifestazione più comune correlata alla capecitabina con un tasso pari al 73.4%.

In pazienti con carcinoma mammario HER2-negativo e residuo di malattia invasiva dopo chemioterapia neoadiuvante a base di antracicline e/o taxani, l’aggiunta di capecitabina adiuvante si associa a un vantaggio in termini di disease-free survival e di overall survival.

Le ragioni di un risultato inequivocabilmente positivo possono risiedere nelle seguenti considerazioni:

  • la popolazione target (> 20% pazienti che non ottengono una pCR hanno una recidiva entro i 5 anni; tale percentuale aumenta al 50% in presenza di patologia triple negative); di conseguenza, escludendo la popolazione con pCR si riduce il numero di pazienti potenzialmente già guarite e si arricchisce il campione con pazienti che hanno maggiore probabilità di beneficio dall’aggiunta del trattamento adiuvante;
  • il trattamento impiegato; la capecitabina è un pro-farmaco la cui efficacia può essere potenzialmente migliorata con l’induzione dell’enzima timidina fosforilasi determinata dal trattamento a base di antracicline e taxani.

Una nota di cautela è d’obbligo riguardo agli effetti collaterali e considerando la popolazione dello studio (interamente di razza asiatica). È noto, infatti, che la tossicità gastrointestinale da fluoropirimidine (capecitabina inclusa) è meno frequente fra i pazienti asiatici.
Inoltre, il profilo farmacocinetico della capecitabina potrebbe differire tra asiatici e non asiatici.