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Smetteremo di chiamarlo "triple negative"?

In alcuni casi verosimilmente sì. Quelli in cui troveremo la positività per PD-L1. Sono infatti circa il 40% dei carcinomi mammari triple negative che esprimono PD-L1 (programmed death ligand 1) nei linfociti che infiltrano il tumore. Ed è qui che le porte dell’immunoterapia cominciano ad aprirsi alla patologia mammaria.

Schmid P, et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2018 (published ahead of print)

Nel trattamento del carcinoma mammario triple negative, in assenza di bersagli molecolari con significato predittivo, si è ricorso in modo quasi esclusivo alla chemioterapia raggiungendo una sopravvivenza mediana non superiore ai 18 mesi.

Atezolizumab ha come bersaglio selettivo il PD-L1 e previene l’interazione con i recettori PD-1 e
B7-1 (una proteina co-stimolatrice della superficie cellulare), inibendo la soppressione delle cellule T. La combinazione di atezolizumab con la chemioterapia è potenzialmente vantaggiosa perché favorisce il rilascio di antigeni tumorali e la conseguente risposta all’inibizione dei checkpoint immunologici. Per di più, l’abbinamento atezolizumba/nab-paclitaxel, non richiendo il primo la premedicazione steroidea è apparsa subito una scelta ottimale per evitare di inibire la risposta immunitaria.

Lo studio impassion-130 ha provato a indagare il ruolo dell’aggiunta di atezolizumab alla chemioterapia con nab-paclitaxel in una popolazione di donne con diagnosi di carcinoma mammario metastatico del sottogruppo triple negative.

Disegno dello studio: randomizzato (1:1) di fase 3, placebo-controlled.

Popolazione: pazienti con carcinoma mammario metastatico, sottogruppo “triple negative”, prima linea di trattamento.

Bracci di trattamento: atezolizumab + nab-paclitaxel vs placebo + nab-paclitaxel. L’atezolizumab è stato somministrato e.v. alla dose fissa di 840 mg nei giorni 1 e 15 q28; il nab-paclitaxel è stato somministrato e.v. alla dose di 100 mg/m2 nei giorni 1, 8, e 15 q28.

Stratificazione: precedente trattamento neoadiuvante o adiuvante, presenza di metastasi epatiche al basale, espressione di PD-L1 (positività definita come espressione ≥1% nelle cellule linfocitarie infiltranti il tumore).

Endpoint primari: progression-free survival (sia nella popolazione intention-to-treat che nel sottogruppo PD-L1–positivo) e overall survival (inizialmente testato nella popolazione intention-to-treat population; in caso di risultati significativi, valutazione anche nel sottogruppo PD-L1–positivo).

Lo studio ha arruolato 451 pazienti per braccio. Ad un follow-up mediano di 12.9 mesi, nell’analisi intention-to-treat, la progression-free survival è stata di 7.2 mesi nel gruppo trattato con atezolizumab + nab-paclitaxel e di 5.5 mesi nel gruppo placebo + nab-paclitaxel (HR 0.80; 95% CI: 0.69-0.92; P = 0.002); fra le pazienti con patologia PD-L1–positiva (circa il 40% della casistica), la PFS mediana è stata rispettivamente di 7.5 mesi e 5.0 mesi (HR 0.62; 95% CI: 0.49-0.78; P<0.001). 

Nell’analisi intention-to-treat, l’overall survival è 21.3 mesi con atezolizumab + nab-paclitaxel e 17.6 mesi con placebo + nab-paclitaxel (HR: 0.84; 95% CI: 0.69-1.02; P = 0.08); fra le pazienti con patologia PD-L1–positiva (circa il 40% della casistica), l’OS mediana è stata rispettivamente di 25 mesi e 15.5 mesi (HR 0.62; 95% CI: 0.45-0.86).

Non sono stati identificati eventi avversi inattesi. Effetti collaterali che hanno portato all’interruzione del trattamento sono occorsi nel 15.9% e nell’8.2% rispettivamente nel braccio sperimentale e nel braccio placebo.

L’immunoterapia guadagna uno spazio nel trattamento di prima linea del carcinoma mammario metastatico.

Atezolizumab, un inibitore di PDL-1, associato a nab-paclitaxel dimostra di prolungare la progression-free survival in pazienti con patologia triple negative, con un’efficacia più evidente nel sottogruppo con espressione di PD-L1.

Il delta di 2.5 mesi in PFS (7.5 vs. 5.0 mesi; hazard ratio: 0.62) e quello di 10 mesi in OS (25.0 vs. 15.5 mesi; hazard ratio: 0.62), nonché il maggior tasso di risposte oggettive (58.9% vs. 42.6%), sono risultati clinicamente convincenti in un contesto in cui le soddisfazioni terapeutiche sono generalmente grame.

Impassion-130 è uno studio che mancava. Appassiona? La risposta è sì ma non ci accontentiamo.
Con atezolimumab, e più in generale con l’immunoterapia, dobbiamo esplorare altre combinazioni (con sali di platino?) e altri confronti (es. verso schemi di polichemioterapia, come la combinazione carboplatino/nab-paclitaxel dello studio Tnacity).

E poi forse smetteremo di usare il termine “triple negative”, alla ricerca di altre positività che possano aprire le porte all’impiego di farmaci (PD-L1 inibitori dei checkpoint immunologici; stato di BRCA inibitori di PARP, ecc.)

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