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Agonisti o antagonisti?

Uno studio di fase II mette a confonto agonisti e antagonisti del GnRH. Chi avrà la meglio nel sopprimere la funzione ovarica?

Dellapasqua S, et al. Neoadjuvant Degarelix Versus Triptorelin in Premenopausal Patients Who Receive Letrozole for Locally Advanced Endocrine-Responsive Breast Cancer: A Randomized Phase II Trial. J Clin Oncol 2018 [Epub ahead of print]

 

Gli analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) interagiscono con il recettore GnRH e modificano il rilascio di gonadotropine ipofisarie. Tra i diversi analoghi del GnRH sviluppati (triptorelina, goserelin e leuprolide) non sono emerse differenze sostanziali nella capacità di sopprimere la funzione ovarica.

Dopo somministrazione di agonisti del GnRH, si verifica un'iniziale azione stimolante l'ipofisi (flare) che, in ultimo, si traduce in una diminuzione sostenuta della secrezione di gonadotropine (downregulation), usualmente osservata dopo circa 10 giorni. In alcune pazienti, ci può essere un ritardo di 2-4 mesi fino alla downregulation delle gonadotropine. Inoltre, circa il 20% delle donne non mantiene una soppressione completa con i GnRH-analoghi e può sperimentare aumenti occasionali di estradiolo (E2).

Degarelix, agente attualmente approvato per il trattamento del carcinoma prostatico, è un GnRH antagonista che si lega e blocca i recettori del GnRH nella ghiandola pituitaria con conseguente diminuzione nella secrezione di gonadotropine. Negli uomini, questo porta direttamente a una rapida diminuzione nella produzione di testosterone, con livelli di castrazione raggiunti entro 1-3 giorni e mantenuti durante il trattamento.
È stato ipotizzato che, in donne in premenopausa, la soppressione della funzione ovarica con degarelix potrebbe essere ottenuta più rapidamente rispetto quanto avviene con gli analoghi del GnRH.

Lo studio TREND (Trial on the Endocrine activity of Neoadjuvant Degarelix) dell’International Breast Cancer Study Group [IBCSG] è stato disegnato per valutare l'attività endocrina in termini di soppressione della funzione ovarica (OFS) di degarelix (un antagonista dell'ormone di rilascio della gonadotropina [GnRH] versus triptorelin (un agonista del GnRH) in pazienti in premenopausa che ricevono letrozolo come terapia endocrina primaria.

Disegno: studio di fase II randomizzato, open-label.

Criteri di eleggibilità: donne in premenopausa con diagnosi di carcinoma mammario in stadio da cT2 a 4b, qualsiasi N, M0, ER e PgR > 50%; stato di HER2 negativo. 

Randomizzazione a uno dei seguenti trattamenti per la soppressione della funzione ovarica:

  • triptorelina 3.75 mg somministrata per via intramuscolare il giorno 1 di ogni ciclo
  • degarelix 240 mg somministrato per via sottocutanea (SC) il giorno 1 del ciclo 1 e 80 mg SC al giorno 1 dei cicli 2 --> 6

In entrambi i bracci, è stato impiegato il letrozolo alla dose di 2,5 mg die
In totale sono stati effettuati 6 cicli ripetuti ogni 28 giorni.

Al termine del trattamento, e in particolare 2-3 settimane dopo l’ultima iniezione le pazienti sono state sottoposte a intervento chirurgico.
Campioni sierici sono stati raccolti al basale, dopo 24 e 72 ore, a 7 e 14 giorni, e quindi prima delle iniezioni nei cicli da 2 a 6.

Endpoint primario: tempo al raggiungimento di una soppressione della funzione ovarica (OFS) ottimale (tempo dalla prima iniezione alla prima valutazione dell'estradiolo a livelli ≤ 2,72 pg/mL [≤ 10 pmol /L] durante la terapia primaria). L’analisi dell’estradiolo è stata centralizzata.

Tra febbraio 2014 e gennaio 2017 sono state arruolate 51 pazienti (n = 26 trattate con triptorelina più letrozolo, n = 25 con degarelix più letrozolo).

Il tempo per l'OFS ottimale è risultato tre volte più breve fra le pazienti assegnate a degarelix e letrozolo rispetto alle pazienti trattate con triptorelina e letrozolo (mediana, 3 verso 14 giorni, hazard ratio 3.05, IC 95%, 1.65-.,65, P <0,001). Inoltre, l'OFS è stata mantenuta durante i cicli successivi per tutte le pazienti assegnate a degarelix e letrozolo, mentre il 15.4% delle pazienti assegnate a triptorelina e letrozolo ha avuto una OFS subottimale dopo il ciclo 1 (6 eventi su 127 misurazioni).

Complessivamente, il 45.1% delle pazienti ha avuto una risposta parziale e il 47.1% ha presentato una malattia stabile come miglior risposta globale. I tassi di risposta obiettiva sono stati del 44% vs. 46,2% (degarelix più letrozolo vs. triptorelina più letrozolo). È stata osservata solo una risposta completa patologica in una paziente trattata con degarelix più letrozolo. 

La terapia è stata ben tollerata in entrambi i bracci. Non ci sono stati eventi di grado 4 correlati al trattamento. Sono stati osservati 2 eventi di grado 3 (ipertensione e anemia) in due pazienti assegnati a triptorelina più letrozolo. Le principali differenze in tossicità tra degarelix più letrozolo rispetto a triptorelina più letrozolo sono riassunte di seguito: vampate di calore (80% vs 69.2%), artralgie (32% vs 53.8%), insonnia (24% vs 11.5%), reazione al sito di iniezione (24% vs 0%), ipertensione (12% vs 3.8%) e nausea (16% v 3.8%).

Nel trattamento endocrino primario di donne in premenopausa con carcinoma mammario luminale (ER o PgR > 50%), la soppressione della funzione ovarica è stata ottenuta più rapidamente e mantenuta più efficacemente con un GnRH antagonista (degarelix) rispetto a quanto osservato con un GnRH agonista (triptorelina).

Limiti potenziali dello studio:

  • disegno open label
  • esiguità del campione studiato
  • mancanza di follow-up post-chirurgico (impossibili conclusioni in termini di differenze di outcome malattia tra i gruppi di trattamento).

Punti di forza dello studio:

  • aderenza ai requisiti del protocollo (tutte le pazienti hanno avviato e completato il protocollo)
  • conformità ai trattamenti (la maggior parte delle pazienti ha ricevuto le iniezioni di triptorelina/degarelix durante le visite ospedaliere)
  • valutazione centralizzata dei livelli E2

Studi con casistiche più ampie dovranno verificare se, a fronte di una tossicità potenzialmente maggiore, la soppressione della funzione ovarica ottenuta più precocemente e mantenuta più a lungo grazie all’impiego di degarelix possa tradursi in risultati clinici migliori.

 

  • A cura di
    Fabio Puglisi
  • Pubblicato
    Martedì, 05 Febbraio 2019

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