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Patologia mammaria
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La sequenza inibitori di CDK4/6 —> Alpelisib trova conferma nello studio BYLieve
Quale terapia proporre dopo una prima linea con inibitori di CDK4/6 ed antiaromatasi in pazienti con carcinoma mammario luminale metastatico? L’evidenza dal trial randomizzato SOLAR-1 suggerisce un ruolo di alpelisib e fulvestrant in pazienti con tumori mutati per PIK3CA ma, nello studio, soltanto una piccola quota della popolazione era stata trattata con inibitori di CDK 4/6. È stata quindi avanzata la richiesta di ulteriori dati a supporto, e sono arrivati dallo studio BYLieve.
Rugo HS, et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study. Lancet Oncol 2021;22(4):489-498.
Lo studio randomizzato SOLAR-1 ha dimostrato una maggiore efficacia della combinazione di alpelisib (inibitore selettivo e degradatore di PI3Kα) e fulvestrant rispetto alla combinazione placebo e fulvestrant in pazienti con diagnosi di carcinoma mammario HR-pos, HER2-neg e mutazione di PIK3CA. Tuttavia, al tempo della conduzione del trial, gli inibitori di CDK4/6 erano poco utilizzati. Pertanto, solo una piccola proporzione di pazienti era stata pre-trattata con tali agenti (n=20, 5·9%). In questo piccolo sottogruppo, la PFS è comunque risultata più lunga con la combinazione alpelisib + fulvestrant (n=9) rispetto al placebo + fulvestrant (n=11; hazard ratio [HR] 0·48, 95% CI 0·17–1·36). Tuttavia, l’esiguità del campione ha richiesto una verifica su numeri maggiori.
Lo studio BYLieve è il primo studio prospettico ad esaminare l’uso di alpelisib e fulvestrant nel setting post-inibitori di CDK 4/6 in pazienti con carcinoma mammario in stadio avanzato, con recettori ormonali positivi, stato di HER2 negativo e mutazione di PIK3CA.
Disegno dello studio: fase II, multicentrico, open-label, non comparativo.
Popolazione in studio: pazienti con carcinoma mammario in stadio avanzato, HR-positivo, HER2-negativo, e con mutazione di PIK3CA in progressione o dopo una terapia precedente con inibitori di CDK 4/6. Fra i criteri di eleggibilità, non più una linea precedente di chemioterapia.
Tre coorti di trattamento: Nella coorte A (qui di seguito analizzata), pazienti in progressione in corso di o dopo terapia con inibitore di CDK 4/6 ed antiaromatasi come trattamento immediatamente precedente) ricevevano alpelisib 300 mg die senza interruzione associato a fulvestrant 500 mg in muscolo al giorno 1 q28 e al giorno 15 del ciclo 1.
Endpoint primario dello studio: proporzione di pazienti vive e senza progressione di malattia a 6 mesi in pazienti con mutazione di PIK3CA confermata centralmente.
Tra agosto 2017 e dicembre 2019, sono state arruolate 127 pazienti nella coorte A, con almeno 6 mesi di follow-up. In totale, 121 pazienti avevano una mutazione di PIK3CA confermata.
Al data cutoff, il follow-up mediano era di 11.7 mesi.
- Endpoint primario: 61/121 (50.4%; 95% IC 41.2-59.6) pazienti vive e senza progressione a 6 mesi.
- PFS mediana: 7.3 mesi (95% IC 5.6–8.3)
- OS mediana: 17.3 months (95% IC 17.2–20.7.
- ORR: 21/121 (17%; 95% IC 11–25)
- Tempo alla risposta mediano: 1.84 mesi (IQR 1.74–3.48).
- Duarata mediana della risposta: 6.6 mesi (95% IC 4.3–non stimabile)
I principali (≥5%) effetti collaterali di grado ≥3 sono risultati l’iperglicemia (28%), il rash (9%), il rash maculopapulare (9%) e la diarrea (6%).
Eventi avversi seri sono stati riportati in 33 (26%) delle 127 pazienti (iperglicemia nel 6%). Non si è avuta alcuna morte correlata al trattamento.
Lo studio BYLieve ha evidenziato l’attività della combinazione di alpelisib e fulvestrant in pazienti con diagnosi di carcinoma mammario metastatico, sottogruppo luminale (HR-positivo, HER2-negativo) e con mutazione di PIK3CA.
Lo studio ha la peculiarità di esser stato condotto in pazienti già trattate con inibitori di CDK 4/6 e inibitori dell’aromatasi.
Gli effetti collaterali sono risultati maneggevoli, con diarrea, iperglicemia e rash fra i più comuni.
Inoltre, in base ai risultati dello studio SOLAR-1, l’aggiunta di alpelisib al fulvestrant non interferisce negativamente con la health-related quality of life.
La quinta edizione delle line guida ESO-ESMO ha aggiunto la combinazione alpelisib + fulvestrant fra le opzioni terapeutiche da adottare dopo progressione a inibitori di CDK4/6 inhibitor + endocrinoterapia in pazienti con carcinoma mammario avanzato e mutazione di PIK3CA.
