Patologia mammaria
Venerdì, 17 Settembre 2021

Lo studio GIM-4, tutto italiano, è landmark

A cura di Fabio Puglisi

Grande soddisfazione per il gruppo italiano mammella (GIM) capitanato da Lucia Del Mastro. Lo studio GIM-4 è landmark e, come tale, lascia il segno.

Del Mastro L, et al. Extended therapy with letrozole as adjuvant treatment of postmenopausal patients with early-stage breast cancer: a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021 (https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00352-1)

Siamo nel setting adiuvante e parliamo di trattamento endocrino in pazienti post-menopausali con carcinoma mammario luminale in stadio precoce. 

Prendiamo a riferimento lo studio internazionale MA17: 5 anni di letrozolo dopo 5 anni di tamoxifen sono superiori in termini di disease-free survival (DFS) rispetto ai soli 5 anni di tamoxifen. 

Quindi consideriamo i quattro studi (ATAC, ITA, IES, BIG 1–98) che hanno confrontato il tamoxifen per 5 anni rispetto ad un trattamento con inibitore dell’aromatasi somministrato secondo la strategia early switch (tamoxifen per 2–3 anni e, a seguire, un inibitore dell’aromatasi per 2–3 anni) o upfront (inibitore dell’aromatasi per 5 anni). Questi studi hanno dimostrato un vantaggio in DFS incorporando un inibitore dell’aromatasi nei primi 5 anni di terapia. 

Il quesito a cui ha voluto rispondere lo studio GIM-4: Vi è vantaggio nell’estensione della terapia con letrozolo oltre 5 anni?

Disegno: open-label, randomizzato, di fase III

Popolazione: 2056 donne in post-menopausa con carcinoma mammario HR+ in stadio I-III che avevano ricevuto almeno 2-3 anni di tamoxifen.

Caratteristiche delle pazienti: rischio di recidiva moderato-basso (40.8% N+, 68.4% pT1, 6% HER2+, 21.1% G3, 54.6% trattate con chemioterapia neoadiuvante o adiuvante).

Randomizzazione (1:1): 2–3 anni (gruppo di controllo) vs 5 anni (gruppo sperimentale, estensione della terapia) di letrozolo 2.5 mg die dopo 3-2 anni di tamoxifen.

Stratificazione: per Centro.

Endpoint primario: invasive disease-free survival

Endpoint secondari: overall survival e sicurezza

Lo studio ha mostrato un miglioramento significativo nella disease-free survival a 12 anni:

  • Braccio sperimentale: 67%, 95% IC 62–71
  • Braccio di controllo: 62%, 95% IC 62–71 (HR 0.78, IC 0.65–0.93; p=0.0064)

Il vantaggio è stato osservato anche in termini di overall survival (OS) a 12 anni: 

  • Braccio sperimentale: 88%, 95% IC 86–90
  • Braccio di controllo: 84%, 95% IC 82–87 (HR 0.77, IC 0.60–0.98; p=0.036)

Va notato come le differenze statisticamente significative fra braccio di controllo e braccio sperimentale siano emerse solo dopo un lungo periodo di follow-up.  

Tra gli eventi avversi, un incremento dell’incidenza di osteoporosi è stato osservato nel braccio sperimentale (8.3% vs. 4.7%) mentre non è stata osservata alcuna differenza in termini di fratture o malattia cardiovascolare.

Limiti dello studio: assenza del cieco e di un disegno controllato verso placebo.

Nei primi 2–3 anni dopo la randomizzazione, i due gruppi hanno ricevuto la stessa terapia e pertanto hanno sperimentato un tasso di eventi simile. Al fine di rimuovere tale “effetto diluizione” è stata condotta una analisi landmark che fornisce una stima del beneficio netto derivante dall’estensione della terapia in pazienti vive e in trattamento dopo 2-3 anni. Va notato come le curve di DFS comincino a divergere dopo 2-3 anni dalla distinzione del trattamento (esteso vs standard). Occorre cautela nella interpretazione di tali dati per il potenziale bias introdotto da differenti motivi che hanno causato la perdita di pazienti al follow-up precedente alla variazione del trattamento. Tuttavia, il numero simile di pazienti escluse dalle analisi landmark nei due gruppi fa ipotizzare che, se esistente, il bias ha basse probabilità di avere condizionato l’analisi. 

 

Il GIM4 è lo studio clinico con follow-up più lungo (11.7 anni) fra quelli che hanno valutato l’estensione della terapia adiuvante con antiaromatasi in donne postmenopausali con carcinoma mammario luminale in stadio precoce: dopo i primi 2-3 anni di tamoxifene, confronto tra letrozolo per altri 5 anni verso letrozolo per altri 2-3 anni (durata standard). 

Il beneficio dall’estensione della terapia con letrozolo (> 5 anni: tra i 7 e gli 8 anni totali) è evidente, sia in termini di disease-free survival che, per la prima volta, di overall survival.

Le curve di OS si separano chiaramente dopo 9.5 anni, supportando l’importanza di un adeguato follow-up per la valutazione dell’outcome in pazienti con carcinoma mammario HR-positivo (da notare l’assenza di effetto in DFS e OS a 5 e a 10 anni). 

La definizione della durata ottimale dell’estensione di terapia endocrina è stata oggetto di vari studi:

  • 7–8 anni negli studi DATA e GIM4 
  • 10 anni nello studio NSABP B-42
  • Poi ci sono gli studi IDEAL19 e ABCSG1620: In entrambi i trial, le pazienti ricevevano 5 anni di terapia sequenziale con tamoxifen e inibitore dell’aromatasi o tamoxifen da solo o inibitore dell’aromatasi da solo, e successivamente venivano randomizzate a ricevere 5 anni (per un totale di 10 anni di terapia endocrina) o 2 anni di inibitore dell’aromatasi (per un totale di 7 anni di terapia endocrina) nello studio ABCSG16 e 2.5 anni (totale pari a 7.5 anni) nello studio IDEAL. La terapia estesa (10 anni) non si è rivelata superiore ai 7-7.5 anni.

BOTTOM LINE 1: Presi nell’insieme, questi dati suggeriscono che 7-8 anni di terapia, comprensivi di almeno 5 anni di inibitore dell’aromatasi, possano rappresentare la durata ideale del trattamento endocrino adiuvante in postmenopausa, configurando un buon compromesso tra efficacia e tollerabilità. 

BOTTOM LINE 2: L'importanza di lavorare in gruppo. Il GIM (Gruppo Italiano Mammella), grazie alla grande intuizione di Marco Venturini, leader indiscusso, continua a darne dimostrazione. Poi ci vuole impegno e determinazione, da parte di tutti, con un coordinamento all'altezza. Brava Lucia Del Mastro!