Patologia mammaria
Martedì, 18 Aprile 2023

Melius abundare quam deficere?

A cura di Fabio Puglisi

Per più di un decennio, la combinazione di antracicline e taxani è stato considerata la chemioterapia ottimale per donne con carcinoma mammario in stadio precoce. Tuttavia, a causa della tossicità delle antracicline, regimi terapeutici senza antracicline, come lo schema TC (docetaxel, ciclofosfamide) per le forme HER2-negative e lo schema APT (paclitaxel, trastuzumab) per le HER2-positive, sono stati proposti quali possibili alternative specie in pazienti con rischio moderato-basso.  
Su The Lancet, l’EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group) ha riportato i risultati di una metanalisi patient-level su un totale di 100.000 donne e di 86 studi randomizzati che hanno valutato benefici e rischi di chemioterapia a base di antracicline e taxani.

Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Anthracycline-containing and taxane-containing chemotherapy for early-stage operable breast cancer: a patient-level meta-analysis of 100 000 women from 86 randomised trials. Lancet 2023;401(10384):1277-1292. 

Metanalisi patient-level di studi randomizzati che hanno confrontato regimi a base di taxani con o senza antracicline, aggiornando una precedente metananalisi di regimi a base di antracicline con o senza taxani.
Trial di terapia adiuvante o neoadiuvante sono stati considerati eleggibili se iniziati prima del gennaio 2012. 

Misure di outcome:  breast cancer recurrence, cause-specific mortality.

In totale, sono stati individuate 28 trial di regimi con taxani con o senza antracicline, di cui 23 sono stati considerati eleggibili e 15 hanno fornito dati su 18103 donne. Fra i 15 trial da cui sono stati ottenuti dati individuali, è stata osservata una riduzione relativa del rischio di recidiva pari al 14% (RR 0.86, 95% CI 0.79–0.93; p=0.0004) con regimi a base di antracicline e taxani rispetto a quelli senza antracicline. Non è stato osservato un incremento delle morti non legate al carcinoma mammario mentre è stato osservato un caso aggiuntivo di leucemia mieloide acuta ogni 700 donne trattate.  
Una riduzione più evidente nel rischio di recidiva è stata osservata quando le antracicline sono state aggiunte a docetaxel e ciclofosfamide, TAC vs TC (riduzione del rischio a 10 anni: 12.3% vs 21.0%; differenza assoluta 8.7%, 95% CI 4.5–12.9; RR 0.58, 0.47–0.73; p<0.0001). 
La mortalità a 10 anni è stata ridotta del 4.2% (0.4–8.1; p=0.0034). 
Non sono state osservate differenze significative nella riduzione delle recidive per i regimi sequenziali di taxani e antracicline quando confrontati con docetaxel e ciclofosfamide (RR 0.94, 0.83–1.06; p=0.30). 
Per l’analisi dei regimi con taxani verso quelli senza taxani, sono stati individuati 35 trial (n=52976) che hanno fornito dati individuali. La maggiore riduzione delle recidive è stata osservata aggiungendo i taxani alle antracicline a parità di dose cumulativa di antracicline nei gruppi di trattamento (RR 0.87, 0.82–0.93; p<0.0001; n=11 167) rispetto a quanto osservato nei trial in cui la dose cumulativa della chemioterapia nel regime chemioterapico (per lo più quella dell’antraciclina) era due volte maggiore nel braccio di controllo senza taxano (RR 0.96, 0.90–1.03; p=0.27; n=14.620).

I regimi contenenti le antracicline verso quelli senza antracicline hanno determinato una riduzione relativa del rischio di recidiva di circa il 14% (rate ratio [RR] 0.86, 95% CI 0.79–0.93; p=0.0004), pari a una riduzione assoluta del 2.6% (IC 95% 0,9-4,2) nel rischio di recidiva a 10 anni.
La mortalità per carcinoma mammario a 10 anni è risultata ridotta dell'1.6% (0.1–3.1). 
Il beneficio maggiore nel ridurre le recidive è emerso per i regimi concomitanti antracicline/taxani (RR 0.58, 0.47–0.73; p<0.0001) rispetto a quelli sequenziali (0.94, 0.83–1.06; p=0.30) in ragione della più alta dose cumulativa nei regimi concomitanti. 
È stata osservata una riduzione media del 13% delle recidive nei regimi a base di antraciclina e taxani verso quelli senza taxani (0.87, 0.82–0.93; p<0.0001), con una riduzione assoluta del 3.3% (1.3–5.3) nel rischio di recidiva a 10 anni e una riduzione assoluta a 10 anni nella mortalità per carcinoma mammario del 3.6% (1.8–5.4).
 
I risultati della metanalisi EBCTCG supportano l’intensificazione della chemioterapia nella pratica clinica. Tuttavia, occorre considerare l’eterogeneità tra i disegni degli studi che potrebbe essere confondente nell’interpretazione degli effetti del trattamento: taxani (paclitaxel o docetaxel), antracicline (doxorubicina o epirubicina), modalità di somministrazione (concomitante o sequenziale), variabilità nelle dosi cumulative, differente frequenza di somministrazione, diversa durata del trattamento, concomitante uso di farmaci diversi dalle antracicline (ciclofosfamide, capecitabina o carboplatino).
 
Il rapporto rischi/benefici deve essere considerato attentamente quando si valuta l’escalation della chemioterapia. 
Regimi con taxano e antraciclina concomitante per 6 cicli sembrano quelli da preferire a prescindere dell'età del paziente o delle caratteristiche del tumore, comprese dimensioni, grado, coinvolgimento linfonodale, stato dei recettori ormonali, espressione di HER2. 
La sequenza è una opzione altrettanto raccomandata. 
La metanalisi non ha mostrato differenze significative tra i gruppi di trattamento in termini di incidenza complessiva di nuovi primitivi non mammari e di morte senza recidiva, anche per cause cardiovascolari o altri tumori primitivi.