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Patologia mammaria
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Mi ritorna in mente: biologia o cronologia?
Il carcinoma HER2-positivo ha biologicamente una propensione a diffondere al sistema nervoso centrale ma, forse, a seguito di una maggiore sopravvivenza libera da malattia, diventa anche più probabile per le pazienti sviluppare una metastasi encefalica quale prima manifestazione di recidiva. Quindi, torna in mente un vecchio quesito: biologia, cronologia o il combinato disposto di entrambi i fattori?
Ferraro E, et al. Incidence of brain metastases in patients with early HER2-positive breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab and pertuzumab. npj Breast Cancer 8, 37 (2022). https://doi.org/10.1038/s41523-022-00380-7
L’aggiunta di pertuzumab (P) al trastuzumab (H) e alla chemioterapia neoadiuvante (NAC) ha ridotto il rischio di recidiva a distanza nel carcinoma mammario HER2-positivo in stadio precoce. , Ad oggi, non è noto se esistano differenze in termini di incidenza di metastasi cerebrali (MC) fra le pazienti che ottengono una risposta patologica completa (pCR) rispetto alle pazienti che non la ottengono.
Negli stadi I-III, in pazienti trattate con schemi di chemioterapia associati a trastuzumab e/o pertuzumab, il tasso di MC quale prima sede di recidiva in un follow-up range di 3–5 anni, si aggira tra il 2 e il 4%.
Uno studio ha valutato l’incidenza di MC in 526 pazienti con diagnosi di carcinoma mammario HER2-positivo in stadio precoce trattate con chemioterapia neoadiuvante e doppio blocco anti-HER2 (pertuzumab/trastuzumab) presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) di New York, tra settembre 2013 e novembre 2019.
Endpoint primario: incidenza cumulativa di metastasi encefaliche in pazienti che avevano ottenuto la pCR versus le pazienti che non avevano ottenuto la pCR;
Endpoint secondari: disease free-survival (DFS) e overall survival (OS).
Dopo un follow-up di 3.2 anni, l’evento MC si è verificato in 7 pazienti su 286 (2.4%) con pCR e in 5 su 240 (2%) pazienti senza pCR. Fra tutti i casi di MC (n = 14), 12 si sono verificati come primo evento.
Nel gruppo pCR, la totalità delle pazienti ha sviluppato l’evento encefalico quale primo evento.
Nel gruppo non-pCR, 2 pazienti hanno sviluppato la MC quale secondo evento.
Il tempo mediano al riscontro di MC è stato di 19 (range 4–58) mesi e di 6.5 (range 6.5–17) mesi rispettivamente nel gruppo pCR e nel gruppo non-pCR.
La DFS a 3 anni è risultata significativamente migliore nel gruppo pCR rispetto al gruppo non-pCR (95% vs 91 %, p = 0.03) e lo stesso trend è stato osservato per l’overall survival.
Dopo terapia neoadiuvante per carcinoma mammario HER2-positivo, pur osservando migliori outcome di sopravvivenza fra le pazienti che hanno ottenuto una pCR, non sono state riscontrate differenze significative riguardo all’incidenza di metastasi encefaliche in base all’ottenimento o meno della pCR.
Sebbene i numeri siano piccoli e vadano presi con cautela anche in ragione del disegno retrospettivo, lo studio suggerisce l’assenza di associazione tra risposta alla terapia e incidenza di metastasi encefaliche.
Una spiegazione ragionevole dell’occorrenza di recidive encefaliche in pazienti che hanno ottenuto una pCR, potrebbe risiedere nel fatto che gli anticorpi anti-HER2 attualmente utilizzati nello stadio precoce sono molto attivi nel controllo extracranico della malattia micrometastatica, favorendo la selezione di cloni resistenti con tropismo cerebrale.
I dati dello studio del Memorial sono consistenti con quanto riportato in letteratura:
- Nello studio APHINITY sono stati osservati tassi di metastasi encefaliche simili tra braccio sperimentale (doppio blocco) rispetto al braccio standard (1.9% e 1.8%, rispettivamente).
- Nello studio KATHERINE (T-DM1 vs trastuzumab nel setting post-neoadiuvante in pazienti che non ottengono la pCR), l’incidenza di MC a 3 anni è stata rispettivamente del 5.9% (T-DM1) e del 4.3% (trastuzumab).
- Nello studio ExteNET (trastuzumab vs trastuzumab seguito da neratinib per un anno nel setting adiuvante), il tasso di MC è stato dell’1% in ciascun braccio, dopo un follow-up mediano di 5.2 anni. Tuttavia, una recente analisi di sottogruppo non pianificata ha mostrato una minore incidenza cumulative nel braccio con neratinib fra le pazienti con carcinoma HR+ HER2+ che avevano cominciato il neratinib ≤1 anno dal termine del trattamento con trastuzumab.
I dati recenti dello studio HER2CLIMB con il tucatinib, efficace nel controllo della malattia encefalica anche in fase attiva, fanno ipotizzare un possibile ruolo nella prevenzione, da verificare attraverso studi disegnati ad hoc.
