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Patologia mammaria
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Mutazioni di reversione: meccanismo di resistenza alla terapia con PARPi
La resistenza alle terapie mirate alla deficienza nella ricombinazione omologa (HRD) nel carcinoma mammario limita la loro efficacia complessiva. In questo studio vengono analizzati longitudinalmente la risposta alla terapia mirata alla HRD e il ctDNA in pazienti con carcinoma mammario avanzato e mutazione germinale di BRCA (gBRCAm).
Harvey-Jones E, et al. Longitudinal profiling identifies co-occurring BRCA1/2 reversions, TP53BP1, RIF1 and PAXIP1 mutations in PARP inhibitor resistant advanced breast cancer. Ann Oncol 2024 (Epub ahead of print)
La resistenza alla terapia mirata alla deficienza nella ricombinazione omologa (HRD) nel carcinoma mammario ne limita l’efficacia. Sono stati proposti diversi meccanismi potenziali di resistenza, ma la loro frequenza in clinica non è nota.
Lo studio ha coinvolto 47 pazienti con carcinoma mammario metastatico e con mutazioni accertate di BRCA1, BRCA2 o PALB2, trattate con terapia mirata alla HRD.
Il profilo longitudinale delle mutazioni e della metilazione del ctDNA è stato eseguito utilizzando un pannello di sequenziamento mirato intronico/esonico coinvolgente >750 geni. Il ctDNA è stato isolato in diversi momenti nel corso del trattamento del paziente (prima, durante il trattamento e alla progressione).
La popolazione ha compreso pazienti che hanno sviluppato progressione di malattia in corso di terapia: - 18 pazienti hanno manifestato resistenza primaria, 29 hanno mostrato risposta seguita da resistenza.
Dove disponibili, i campioni di biopsia tumorale corrispondenti sono stati sequenziati per l'intero esoma e l'RNA, oltre che per valutare lo stato funzionale di RAD51.
Le mutazioni di reversione BRCA1/2 erano presenti nel 60% dei pazienti come forma più comune di resistenza. Sono state identificate due nuove forme di resistenza basate su reversione: (i) delezioni intrageniche BRCA1/2 con breakpoint intronici; e (ii) mutazioni intrageniche BRCA1/2 che formavano nuovi siti accettori di splicing, confermati da saggi di reporter in vitro.
Quando rilevate prima di iniziare il trattamento successivo, le reversioni erano associate a un tempo alla progressione significativamente più breve.
I tumori con reversioni mantenevano le firme mutazionali HRD ma avevano uno stato funzionale HRD basato sullo stato di RAD51. Anche se meno frequenti delle reversioni, i meccanismi non di reversione (mutazioni di perdita di funzione in TP53BP1, RIF1 o PAXIP1) erano evidenti nei pazienti con resistenza acquisita e occasionalmente coesistevano con reversioni, mettendo in discussione l'idea che singoli meccanismi di resistenza emergano in ciascun paziente.
Lo studio fornisce informazioni rilevanti che consentono di mappare la prevalenza dei potenziali driver di resistenza nel tempo in un contesto clinico di pazienti con carcinoma mammario avanzato caratterizzato per la deficienza nella ricombinazione omologa (HRD).
- Le mutazioni di reversione BRCA1/2 sono una forma comune di resistenza nella terapia mirata alla HRD.
- Le grandi delezioni BRCA1/2 portano a eventi di splicing novel che mantengono l'integrità funzionale della proteina.
- Altri geni di resistenza agli inibitori di PARP (TP53BP1, RIF1, PAXIP1) sono meno comuni ma possono co-occorrere con le mutazioni di reversione.
- La rilevazione precoce di una mutazione di reversione è associata a una progressione più rapida.
- Le osservazioni forniscono informazioni cruciali per la gestione clinica e il disegno degli studi nei carcinomi mammari caratterizzati per HRD.
