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Patologia mammaria
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Neoadiuvante, adiuvante, pCR, sopravvivenza: quale fil rouge?
Nel setting neoadiuvante, lo studio NeoALTTO ha mostrato che la doppia inibizione di HER2 con lapatinib e trastuzumab, associata alla chemioterapia con paclitaxel settimanale, aumenta in modo significativo il tasso di risposta patologica completa (pCR). Al meeting ASCO 2014 sono stati presentati i risultati dello studio ALTTO (corrispettivo adiuvante del NeoALTTO) che, non riproducendo quanto osservato nel setting neoadiuvante, deludono le aspettative della comunità scientifica e alimentano le incertezze sulle modalità di approvazione accelerata dei farmaci.
Alla ricerca di un filo rosso che possa districare la matassa, è interessante la lettura dell'articolo in extenso che, nell'ambito del NeoALTTO, descrive l'associazione tra pCR e misure di outcome (event-free survival e overall survival).
de Azambuja E, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): survival outcomes of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial and their association with pathological complete response. Lancet Oncol 2014;15:1137-46.
Circa due anni fa la Food and Drug Administration ha proposto il modello di terapia neoadiuvante quale strategia per accorciare i tempi di approvazione, sostenendo il ruolo della pCR come surrogato del beneficio in adiuvante. Nell'ambito dello studio NeoALTTO, è stata testata l'associazione tra pCR e misure di outcome (event-free survival e overall survival).
Il NeoALTTO è uno studio randomizzato di fase 3 che ha confrontato i seguenti bracci di trattamento in pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo e dimensioni >2 cm:
- lapatinib (1500 mg per os) per 6 settimane
- trastuzumab (4 mg/kg loading dose seguiti da 2 mg/kg) per 6 settimane
- lapatinib (1000 mg per os) e trastuzumab (stessa dose del braccio di monoterapia) per 6 settimane
A seguire, le pazienti ricevevano altre 12 settimane della stessa terapia anti-HER2 in combinazione con paclitaxel 80 mg/m²/settimana. L'intervento chirurgico veniva effettuato 4 settimane dopo l'ultima dose di chemioterapia. Dopo la chirurgia, il trattamento adiuvante prevedeva 3 cicli di FEC (fluorouracile 500 mg/m², epirubicina 100 mg/m², ciclofosfamide 500 mg/m²; q21) seguiti da 32 settimane della stessa terapia anti-HER2 assegnata nella fase neoadiuvante.
Primary endpoint: pCR
Secondary endpoints: event-free e overall survival (intention-to-treat analysis) e l'associazione tra pCR ed event-free/overall survival (mediante analisi landmark a 30 settimane dalla randomizzazione).
Lo studio ha arruolato 455 pazienti. Ad un follow-up di 3.77 anni, l'event-free survival a 3 anni è risultata del 78% nel braccio lapatinib, del 76% nel braccio trastuzumab e dell'84% nel braccio di combinazione. Non sono emerse differenze statisticamente significative tra i due bracci di monoterapia (HR 1.06, 95% IC 0.66–1.69, p=0.81), né tra il braccio di combinazione e il braccio con trastuzumab single-agent (HR 0.78, 95% IC 0.47–1.28, p=0.33). L'overall survival a 3 anni è risultata del 93%, del 90% e del 95%, rispettivamente per i bracci "lapatinib", "trastuzumab", "combinazione". Non è emersa alcuna differenza statisticamente significativa tra i diversi bracci di trattamento.
Le analisi landmark hanno evidenziato un'event-free survival a 3 anni significativamente maggiore per le pazienti che avevano ottenuto una pCR (HR 0.38, 95% IC 0.22–0.63, p=0.0003). La stessa associazione è stata osservata tra pCR ed overall survival a 3 anni (HR 0.35, 95% IC 0.15–0.70, p=0.005). L'ottenimento di una pCR dopo lapatinib e trastuzumab si è tradotto in un'incremento statisticamente significativo in termini di event-free survival a 3 anni (HR 0.32, 95% IC 0.12–0.74, p=0.012). La stesso risultato non è stato osservato quando è stato fatto il confronto pCR vs no pCR nei gruppi di monoterapia (lapatinib o trastuzumab). Inoltre, non è stata osservata alcuna associazione tra pCR ed overall survival quando i diversi bracci di trattamento sono stati analizzati separatamente.
Attraverso un'analisi landmark pianificata nell'ambito dello studio NeoALTTO, è stato possibile dimostrare che l'ottenimento di una pCR mediante doppia inibizione di HER2 (lapatinib + trastuzumab) e chemioterapia con paclitaxel si traduce in un guadagno in termini di event-free survival a 3 anni.
Quanto la lettura di tali risultati può aiutare a comprendere le motivazioni dei diversi risultati osservati con lo studio ALTTO?
Lo studio ALTTO ha arruolato 8381 pazienti per valutare il diverso beneficio da uno dei seguenti trattamenti: trastuzumab, lapatinib, entrambi i farmaci in sequenza, entrambi i farmaci in combinazione.
Ad un follow-up mediano di 4.5 anni, e con meno eventi rispetto all'atteso (555 rispetto a 850), la combinazione "lapatinib + trastuzumab" non ha migliorato la disease-free survival rispetto all'impiego del solo trastuzumab (HR 0.84, 97·5% IC 0.70–1.02, p=0.048 [valore di p≤ 0.025 richiesto per la significatività statistica]). Da notare che la popolazione inclusa nello studio ALTTO si caratterizzava per fattori prognostici favorevoli (tumori piccoli e stato linfonodale N0).
Le domande, spontanee, sono:
- E' sufficiente l'attuale evidenza per comprendere la difformità dei risultati? E, soprattutto, come saranno letti (ndr interpretati) questi risultati in un'ottica di approvazione regolatoria? Sarà dato ancora credito alla pCR come potenziale endpoint surrogato?
Altra benzina al fuoco arriverà dallo studio, tutto italiano, di Berruti et al (Berruti A, J Clin Oncol 2014, in press), ovviamente oggetto di un prossimo tweet.
