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Martedì, 21 Marzo 2023

Nomen omen: lo studio BioItaLEE e la ricerca italiana su carcinoma mammario e biopsia liquida 

A cura di Fabio Puglisi

La ricerca italiana si fa trovare pronta a indagare una fra le più affascinanti potenzialità della biopsia liquida. La patologia è quella mammaria nel setting avanzato, il trattamento è la prima linea antiormonale + inibitore di CDK 4/6 (letrozolo + ribociclib), il biomarcatore indagato mediante biopsia liquida è l’attività di timidina chinasi 1 (enzima chiave nella sintesi del DNA e indice di proliferazione cellulare), lo studio è il BioItaLEE di fase IIIb, i risultati sono molto interessanti.

Malorni L, et al. Serum thymidine kinase activity in patients with HR-positive/HER2-negative advanced breast cancer treated with ribociclib plus letrozole: results from the prospective BioItaLEE trial. Eur J Cancer 2023 (in press);

doi: https://doi.org/10.1016/j.ejca.2023.03.001

La Timidina chinasi 1 (TK1) è un enzima che agisce a valle del pathway di CDK4/6, svolgendo un ruolo chiave nella sintesi del DNA. L’attività di TK1 quale biomarcatore di proliferazione cellulare è valutabile a livello sierico con un approccio di biopsia liquida.

  • Uno studio tutto italiano di fase IIIb, il trial BioItaLEE, ha raccolto campioni di siero di pazienti in stato postmenopausale con carcinoma mammario HR+/HER2-negativo in stadio avanzato, trattate in prima linea con ribociclib e letrozolo ai dosaggi standard (ribociclib 600 mg die per 3 settimane consecutive seguite da una di pausa; letrozolo 2.5 mg die continuativamente).
  • I campioni sono stati raccolti al basale, al giorno 15 del ciclo 1 (C1D15), al giorno 1 del ciclo 2 (C2D1), e alla prima rivalutazione (first imaging, FI) pianificata a circa 12 settimane dall’avvio del trattamento. 
  • I livelli di attività di TK1 sierica (sTKa) sono stati analizzati utilizzando un test commerciale ELISA-based (DiviTumTM assay, Biovica, Uppsala, Sweden). 
  • Le associazioni tra i livelli di sTKa nei diversi time points o i pattern dinamici di sTKa, rispetto alla progression-free survival (PFS), sono state valutate mediante modelli multivariati di Cox.

Complessivamente, lo studio ha arruolato 287 pazienti e i risultati sono stati analizzati ad un follow-up mediano di 26.9 mesi. 

  • Alti livelli di sTKa (>mediana) al basale sono risultati associati con un maggior rischio di progressione (HR 2.21; 95% CI 1.45, 3.37; P=0.0002).
  • Parimenti, un rischio aumentato di PFS è stato osservato nelle pazienti con alti livelli di sTKa al C1D15 e al C2D1. 
  • Le variazioni precoci di sTKa sono risultate altamente predittive di PFS. Il pattern con alti livelli di sTKa al C2D1 dopo una iniziale riduzione al C1D15 è risultato conferire un rischio di progressione più elevato rispetto al pattern con bassi livelli di sTKa ad entrambi i time points (HR 2.89; 95% CI 1.57,5.31; P=0.0006), mentre il pattern con alti livelli di sTKa al C1D15 ha mostrato la PFS più breve (HR 5.65; CI 2.84,11.2; P<0.0001).
  • I livelli di sTKa al basale e le variazioni dinamiche dei livelli di sTKa nel tempo hanno fornito informazioni indipendenti. 
     
     

Lo studio BIOITALEE (nomen omen) riporta l’esperienza, tutta italiana, dell’impiego della biopsia liquida per valutare dinamicamente il ruolo prognostico di un biomarcatore, nel caso specifico i livelli sierici dell’attività di Timidina Chinasi 1 (sTKa). 
 
I livelli di sTKa, analizzati a diversi time points (al basale pre-trattamento e in modo dinamico in corso di terapia) in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- trattate in prima linea con ribociclib e letrozolo, hanno fornito importanti informazioni prognostiche in termini di progression free survival. L’associazione con l’outcome è risultata indipendente dai fattori clinico-patologici classici.

  • La persistenza di livelli di sTKa <LOD (level of detection) al C1D15 e al C2D1 identifica le pazienti in cui è mantenuta l’inibizione di CDK4/6 e per le quali la prognosi stimata è molto buona. Da notare che queste pazienti presentavano i livelli più bassi di sTKa levels al basale. 
  • Allo stesso modo, pazienti con alti livelli di sTKa e persistenza di livelli di sTKa <LOD al C1D15 e al C2D1 hanno una prognosi altrettanto buona, a indicare che la risposta al trattamento può modificare la prognosi in senso favorevole.
  • D’altro canto, l’assenza di un decremento dei livelli di sTKa al C1D15, osservata in circa il 15% delle pazienti, identifica le situazioni con resistenza al trattamento e prognosi peggiore. La maggior parte di queste pazienti (91.9%) presentavano alti livelli di sTKa al basale. 
  • Alla prima rivalutazione (FI), livelli di sTKa <mediana risultano predittivi di una bassa probabilità di progressione.  Tale osservazione richiede una conferma prospettica indipendente che, se riprodotta, potrebbe definire un ruolo aggiuntivo di sTKa nel monitoraggio della malattia, con la potenzialità di ridurre le valutazioni radiologiche in pazienti con livelli bassi o non-incrementali di sTKa.