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Mercoledì, 02 Ottobre 2024

Nuove evidenze sull'efficacia del T-DXd nelle metastasi cerebrali del carcinoma HER2+

A cura di Fabio Puglisi

Lo studio DESTINY-Breast12, pubblicato su Nature Medicine, esplora l'efficacia del trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo (mBC) con o senza metastasi cerebrali (BMs). 

Harbeck N, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced breast cancer with or without brain metastases: a phase 3b/4 trial. Nat Med 2024 (Epub ahead of print)

Lo studio DESTINY-Breast12 è un trial clinico di fase 3b/4, a braccio singolo, non comparativo, progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza del trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo (mBC), con o senza metastasi cerebrali (BMs). T-DXd è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) composto da un anticorpo monoclonale anti-HER2, un linker tetrapeptidico e un inibitore della topoisomerasi I.

Popolazione e design dello studio

Lo studio ha arruolato un totale di 504 pazienti provenienti da 78 centri tra giugno 2021 e febbraio 2024. Le pazienti sono state suddivise in due coorti: 263 pazienti con BMs al basale (157 con BMs stabili e 106 con BMs attive) e 241 pazienti senza BMs. 

Criteri di inclusione: pazienti con mBC HER2+ precedentemente trattate con uno o più regimi anti-HER2. Una precedente radioterapia su lesioni encefaliche era ammessa, ove necessario. Le pazienti con metastasi leptomeningee sono state escluse dallo studio.

Trattamento

Le pazienti hanno ricevuto una dose fissa di T-DXd pari a 5,4 mg/kg somministrata per via endovenosa ogni tre settimane fino a progressione di malattia, comparsa di eventi avversi inaccettabili o decisione della paziente o del medico di interrompere il trattamento.

Endpoint

L'endpoint primario per la coorte con BMs era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata attraverso la revisione centrale indipendente (ICR) utilizzando i criteri RECIST 1.1. Per la coorte senza BMs, l'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (ORR), anch'esso valutato dall'ICR. Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da progressione a livello del sistema nervoso centrale (CNS PFS), la durata della risposta (DoR), il tasso di risposta intracranica (CNS ORR) e l'incidenza di nuove metastasi cerebrali sintomatiche.

Analisi statistica

Le curve di sopravvivenza per PFS, CNS PFS e OS sono state stimate utilizzando il metodo di Kaplan-Meier. Non è stata eseguita alcuna verifica formale di ipotesi statistica, poiché lo studio non prevedeva un gruppo di controllo. I risultati sono stati riportati come mediana e intervallo di confidenza al 95% (IC 95%). Le risposte tumorali (ORR) sono state valutate come complete o parziali e confermate da imaging a intervalli di almeno 4 settimane. Gli eventi avversi sono stati classificati secondo i criteri CTCAE versione 5.0.

Pazienti con metastasi cerebrali (BMs):

  • Sopravvivenza libera da progressione (PFS):
    • PFS a 12 mesi: 61.6% (95% CI: 54.9–67.6).
    • Pazienti con BMs stabili: PFS a 12 mesi del 62.9% (95% CI: 54.0–70.5).
    • Pazienti con BMs attive: PFS a 12 mesi del 59.6% (95% CI: 49.0–68.7).
    • Sottogruppo con BMs attive non trattate: PFS a 12 mesi del 47.0% (95% CI: 29.6–62.7).
    • Sottogruppo con BMs precedentemente trattate e in progressione: PFS a 12 mesi del 66.7% (95% CI: 53.4–76.9).
  • Sopravvivenza globale (OS):
    • OS a 12 mesi: 90.3% (95% CI: 85.9–93.4).
    • Pazienti con BMs stabili: OS a 12 mesi del 93.2% (95% CI: 87.7–96.3).
    • Pazienti con BMs attive: OS a 12 mesi del 86.1% (95% CI: 77.6–91.5).
  • Risposta obiettiva intracranica (CNS ORR):
    • CNS ORR generale: 71.7% (95% CI: 64.2–79.3).
    • Pazienti con BMs stabili: CNS ORR del 79.2% (95% CI: 70.2–88.3).
    • Pazienti con BMs attive: CNS ORR del 62.3% (95% CI: 50.1–74.5).
    • Sottogruppo con BMs attive non trattate: CNS ORR del 82.6% (95% CI: 67.1–98.1).
    • Sottogruppo con BMs precedentemente trattate e in progressione: CNS ORR del 50.0% (95% CI: 34.1–65.9).
  • Risposta obiettiva generale (ORR):
    • ORR generale nei pazienti con BMs: 51.7% (95% CI: 45.7–57.8).
    • Pazienti con BMs stabili: ORR del 49.7% (95% CI: 41.9–57.5).
    • Pazienti con BMs attive: ORR del 54.7% (95% CI: 45.2–64.2).
    • ORR nei pazienti con malattia misurabile: 64.1% (95% CI: 57.5–70.8).

Pazienti senza metastasi cerebrali (No BMs):

  • Risposta obiettiva (ORR):
    • ORR generale: 62.7% (95% CI: 56.5–68.8).
    • Risposte complete: 9.5%.
    • Risposte parziali: 53.1%.
  • Durata della risposta (DoR):
    • La maggior parte delle risposte (140 su 151) sono state riportate entro 6 mesi.
    • Più del 50% delle risposte erano ancora in corso al momento dell'analisi.
  • Sopravvivenza globale (OS):
    • OS a 12 mesi: 90.6% (95% CI: 86.0–93.8).

Sicurezza:

  • Eventi avversi di grado ≥3:
    • Nel gruppo con BMs: 51%.
    • Nel gruppo senza BMs: 49%.
  • Eventi avversi più comuni:
    • Nausea: 65.4% in pazienti con BMs, 71.0% in pazienti senza BMs.
    • Astenia: 62.4% in pazienti con BMs, 73.0% in pazienti senza BMs.
    • Neutropenia: 30.4% in pazienti con BMs, 36.1% nei pazienti senza BMs.
    • Polmonite interstiziale (ILD): 16% (grado ≥3: 3%) in pazienti con BMs, 13% (grado ≥3: 1%) in pazienti senza BMs.
  • Interruzioni del trattamento:
    • A causa di eventi avversi: 15.2% in pazienti con BMs e 9.5% in pazienti senza BMs.
    • L'ILD/polmonite interstiziale è stato il motivo più comune di interruzione (10.3% in pazienti con BMs, 5.4% in pazienti senza BMs).

 

Lo studio DESTINY-Breast12 dimostra che trastuzumab deruxtecan offre una valida opzione terapeutica per pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, anche in presenza di metastasi cerebrali stabili o attive. L'efficacia intracranica è stata significativa, e il profilo di sicurezza del farmaco è in linea con gli studi precedenti. 

Lo studio ha dimostrato un'elevata attività intracranica, con un tasso di risposta obiettiva (CNS ORR) superiore al 70%, confermando l'efficacia di T-DXd anche in pazienti con BMs attive o stabili, una popolazione che generalmente ha una prognosi sfavorevole.

Con oltre 500 pazienti arruolati, questo studio è il più grande finora condotto per valutare l'attività di T-DXd nelle metastasi cerebrali HER2+, offrendo una solida base di evidenze cliniche. Le risposte ottenute si sono dimostrate durature, con oltre il 50% dei pazienti che ha mantenuto la risposta a 6 mesi.

Non sono emerse nuove problematiche di sicurezza rispetto agli studi precedenti, con un'incidenza gestibile di eventi avversi, tra cui la polmonite interstiziale (ILD).

L'assenza di un gruppo di confronto riduce la possibilità di valutare direttamente l'efficacia di T-DXd rispetto ad altre terapie standard, come la combinazione di tucatinib, trastuzumab e capecitabina.