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Patologia mammaria
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Occorre screenare per UGT1A1 prima della terapia con sacituzumab govitecan?
Quali fattori possono influenzare la tossicità di sacituzumab govitecan? In particolare, quanto incidono età e genotipo UCT1A1 nel determinare il rischio di effetti collaterali gravi? Cerchiamo le risposte attraverso una sotto-analisi dello studio ASCENT.
Rugo HS, et al. Safety analyses from the phase 3 ASCENT trial of sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. NPJ Breast Cancer 2022;8(1):98.
Sacituzumab govitecan (SG) è un ADC (antibody-drug conjugate) anti-Trop-2 il cui payload è SN-38. Nello studio ASCENT, pazienti con carcinoma mammario metastatico triple-negative (mTNBC) già trattate con ≥2 regimi di chemioterapia (≥1 per il setting metastatico), hanno ricevuto SG o una monochemioterapia a scelta del clinico (eribulina, vinorelbina, capecitabina o gemcitabina).
L’enzima uridina difosfato glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1) riveste un ruolo chiave nella detossificazione di SN-38 attraverso il processo di glucuronidazione, producendo un metabolita
che viene eliminato dall’organismo mediante escrezione biliare. L’attività di UGT1A1 è ridotta in presenza di un genotipo UGT1A1 *28/*28, condizione presente in circa il 10% dei pazienti; tale polimorfismo comporta un maggior rischio di neutropenia e diarrea in pazienti trattati con irinotecan. Per questo motivo, infatti, le line guida FDA suggeriscono di avviare a dose ridotta la terapia con irinotecan in pazienti con carcinoma colorettale e stato di UGT1A1 *28/*28. Inoltre, le linee guida ESMO raccomandano la genotipizzazione UGT1A1 in pazienti con carcinoma del colonretto metastatico per i quali è prevista una dose di irinotecan >180 mg/m2 e vi è il sospetto di un difetto di UGT1A1, ipotizzato sulla base di bassi livelli di bilirubina coniugata.
Una analisi ancillare dello studio ASCENT valuta il profilo di sicurezza di SG focalizzandosi sull’impatto dell’età e dei polimorfismi di UGT1A1, entrambi fattori che possono potenzialmente interferire con la detossificazione di SN-38.
Nel braccio con SG, lo stato di UGT1A1 era noto per 250 pazienti (97%), con tale distribuzione: 113 (44%), 96 (37%), 34 (13%) rispettivamente con genotipo *1/*1 (wild type; attività normale), *1/*28 (eterozigosi; ridotta attività enzimatica), e *28/*28 (*28 omozigosi; attività enzimatica bassa). La dose intensity relativa di SG è stata pari a 99.8%, 99.5% e 99.8%, e il tempo mediano alla prima riduzione di dose è stato di 2.7, 2.4 e di 1.8 mesi, rispettivamente nei gruppi wild type, eterozigosi e omozigosi. Parimenti si è osservata una crescente incidenza di TEAEs che hanno portato a una riduzione di dose (18%, 19%, 35%).
SG ha dimostrato di essere maneggevole anche in pazienti di età ≥65 anni; neutropenia e diarrea sono gli eventi avversi chiave. Le pazienti con genotipo UGT1A1 *28/*28 rispetto alle pazienti con genotipo with 1/*28 e *1/*1 hanno avuto tassi più alti di eventi ≥3 SG-relati quali la neutropenia (59% vs 47% e 53%), la neutropenia febbrile (18% vs 5% e 3%), anemia (15% vs 6% e 4%) e
diarrea (15% vs 9% e 10%). Altri TRAEs, fra cui nausea, vomito, stipsi, fatigue, alopecia e iporessia non sono stati condizionati dalle varianti di UGT1A1. Una interruzione del trattamento a causa di TRAEs si è verificata più frequentemente in presenza di un genotipo omozigote *28 rispetto all’eterozigote e al wild-type (6%, 1%, 2%, rispettivamente).
In corso di trattamento con sacituzumab govitecan, le pazienti con genotipo UGT1A1 *28/*28 (omozigosi) necessitano di un monitoraggio più stretto al fine di ottimizzare l’esposizione terapeutica e limitare gli effetti collaterali.
Nello specifico, le percentuali di neutropenia, neutropenia febbrile, anemia e diarrea di grado di ≥3 risultano maggiori nel gruppo con omozigosi *28 rispetto ai gruppi con eterozigosi o wildtype. Malgrado ciò, il tasso di interruzione di SG nel gruppo con genotipo *28 in omozigosi è basso (nello studio, pari al 6%), e nessuna paziente indipendentemente dal genotipo UGT1A1 ha interrotto la terapia con SG a causa di neutropenia o diarrea, a indicare un profilo di tossicità maneggevole con l’adozione di strategie di supporto o interventi precoci.
Alla luce delle attuali evidenze, la dose raccomandata iniziale di SG (10 mg/kg) è appropriata indipendentemente dal genotipo UGT1A1.
Tuttavia, va riconosciuto come questa valutazione ancillare dello studio ASCENT, in ragione della bassa frequenza del genotipo omozigote *28, abbia impedito di effettuare analisi di associazione più fini.
